Spôsob prípravy derivátov ergolínu

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy derivátov ergolínu so všeobecným vzorcom (I) je založený na fermentatívnej selektívnej demetylácii v polohe N - 6 zlúčenín so všeobecným vzorcom (II), v ktorých majú substituenty významy uvedené v opisnej časti, pričom fermentácia sa uskutočňuje s použitím bakteriálnej kultúry kmeňa Streptomyces purpurascens DSM 40310 a/alebo Streptomyces roseochromogenes IFO 3363 a/alebo 3411.

Text

Pozerať všetko

(19) SK 27 Číslo prihlášky 355-92 Dátum podania 07.02.92 (13) DW d°k° 1 B Číslo prioritnej prihlášky P 41 04 379.0 (51) Int C 16 Dátum priority 08.02.91 C 121 17/12 C 07 D 457/06 Krajina priority DE c 07 D 457/12 A 61 K 31/48//, D 12. . URAD atum zverejnenia 08 92 (C 121) 17/12,PRIEMYSELNÉHO Dá - - d I . V . c 12 R M 55 VLASTNICTVA rum zverejnenia u e ema vo estmku. 13.04.99 ) SLOVENSKEJ REPUBLIKY Číslo PCT(73) Majiteľ patentu Schering Aktiengesellschafg Berlin, DE(54) Názov vynálezu Spôsob prípravy derivátov ergolínuSpôsob prípravy derivátov ergolinu so všeobecnýmvzorcom (I) je založený na fermentativnej selektivnejdemetylácií V polohe N - 6 zlúčením so všeobecným lvzoreom (II), v ktorých majú substituenty významy u vedené v opisnej častí, pričom fermentácia sa uskutoč ňuje s použitím bakteriálnej kultúry kmeňa Streptomy ces purpurascens DSM 40310 a/alcbo Streptomyces ro seochromogenes F 0 3363 a/alebo 3411. mvynález sa týka spôsobu prípravy derivátov ergolínu so všeobecným vzorcom (I) fcrmentáciou derivátov ergolínu so všeobecným vzorcom (ll) kultúrou baktérií druhu Streptomyces.Deriváty ergolínu so všeobecným vzorcom (I) sú ako je máme, cennými medziproduktmi, ktoré sa dajú použiť napríklad na syntézu farmakologicky účinných derivátov ergolínu so všeobecným vzorcom (III),kde R, R 1 a R 3, ako ajmajú uvedený význam 4,znamená alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka. (EP - B 0021206, EP - A 0351 352 al. Mod. Chem., 28, 1985, str. 1252 až 1255).Spôsob podľa vynálezu umožňuje pripraviť deriváty ergolínu so všeobecným vzorcom (l) podstatne jednoduchším postupom aza podmienok omnoho viac šetriacich okolité prostredie, ako je to možné použitím bežným postupov (J. Mod. Chem., 28, 1985, str. 1252 až 1255).Predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy derivátov ergolínu so všeobecným vzorcom (l),- znamená dve jednoduché väzby alebo jednu dvojitú väzbu a jednu jednoduchú väzbu, R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 6 uhlikovými atómamí, R 2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlikovými atómami, R 3 znamená karboxylovú skupinu alebo skupinu so vzorcom ~CONRR 5 alebo .NHCQNRĎRZR aR 5 znamenajú vodíkový atóm alebo prípadne hydroxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s l až 6 uhlíkovými atómami, R 5 a R 7 znamená alkylovú skupinu s l až 4 uhlikovými atómami aQ znamená kyslíkový atóm alebo atóm siry, fermentačnou demetyláciou bakteriálnou kultúrou rodu Streptamyces, ktorej podstata spočíva v tom, že sa derivát ergolínu so všeobecným vzorcom (II)v ktorom majú - , R, R 2 a R 3 uvedený význam,selektívne demetyluje v polohe N-ó fermentáciou pri použití bakteriálnej kultúry kmeňa Streptomyces purpurascens DSM 40310 a/alebo Streptamyces roseachromogenes IFO 3363 a/alebo 34 | 1.Spôsob podľa vynálezu sa uskutočňuje pri rovnakých fermentačných podmienkach, ktoré sa používajú aj pri známych mikrobiologických premenách substrátov pomocou kultúr baktérií.Za kultivačných podmienok zvyčajne používaných pre kultúry baktérií - najmä baktérií rodu Streptamyces - sa vo vhodnom živnom prostredí vypestujú počas prevzdušňovania submerznej kultúry. Potom sa ku kultúram pridá substrát (rozpustený vo vhodnom rozpúšťadle alebo v emulgovanej podobe) a zmes sa fermentuje tak dlho, až sa dosiahne maximálna premena substrátu.Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad metanol, etanol,glykolmonometylester, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxíd, alebo vhodne minerálne kyseliny, ako je kyselina fosforečná alebo kyselina sírová.Z - emulgovanie substrátu sa dá dosiahnuť napriklad tým, že sa suhstrát v mikronízovanej podobe alebo rozpustený v rozpúšťadle miešajúcom sa s vodou (ako je metanol,etanol, acetón, glykolmonometylester, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid) vstrekuje za prudkého vírenia do výhodne odvápnenej vody, ktorá obsahuje zvyčajné pomocné emulgačné látky. Vhodnými pomocnými emulgačnými látkami sú neiónogénne emulgátory, ako sú napríklad adukty etylénoxidu alebo estery mastných kyselín. Ako vhodné emulgátory je možné uviesť obchodne dostupné zmáčadlá Tegin, Tween a Span.Optimálne koncentrácie substrátu, dĺžka doby pridávania substrátu a trvanie fermentácie sú závislé od druhu použitćho substrátu a mikroorganizmu a od podmienok fermentácie. Tieto parametre sa musia, ako je to pri mikrobiologických premenách substrátov všeobecne nutné, v jednotlivých prípadoch zistiť predbeüiými pokusmi, ktoré sú pre odbomíkov bežné.Je pre odbomíkov prekvapujúco, že sa deriváty ergolínu so všeobecným vzorcom (Il) za podmienok spôsobu podľa vynálezu selektívne demetylujú na atóme dusíka v polohe 6, pretože odbomík by bo musel očakávať, že sa odštíepia aj substituenty viazané V polohe S týchto substrátov.Z výskumov S. Vamotodaniho a spol. (Takoda Kenkyusko Nempo 21, str. 88 až 94, ref. C. A. 59, 1963, 30990) je síce zásadne známe, že je možné demetylovať deriváty ergolínu na dusíku V polohe 6. Tieto pokusy boli však uskutočňované s derivátmi ergolínu, pri ktorých v polohe 8nie sú viazané žiadne odštiepiteľne skupiny (Argoclavin a Elymoclavin) a koncentrácie substrátu použité pri týchto pokusoch sú veľmi nízke. Nad to dochádzalo pri týchto reakciách k vedľajším reakciám, napriklad k hydroxyláeii v polohe 8, takže sa tento spôsob ukazuje na technicke použitie ako nevhodný.Ďalej uvedene príklady uskutočnenia vynález bližšie objasňujú.a) Spóry mikroorganizmov Streptamyces purpurascens DSM 40310 sa nanesú na agarové platne s týmto zložením2 agaru, ktorého pH sa upraví na hodnotu 7,2, na čo sa platne so spórami ponechajú 7 dní pri teplote 30 °C. Kmeň vytvorí načervenavé až ñalovč substrátove mycélium a belavé spóry.b) Spóry sa z platne spláchnu 1 m 1 fyziologického roztoku NaCl atouto suspenziou spór sa naočkuje 100 ml prostredia, obsiahnutého v Erlenmayerovej banke s objemom 500 ml, s týmto zložením0,85 tris (hydroxymetyl) - aminometánu 0,2 K 2 HPO 4, ktorého pH sa upraví na hodnotu 6,2, banka s násadou sa inkubuje 48 hodín pri teplote 30 °C arýchlosti otáčania miešadla 180 ot/min.c) Príprava substrátu 10 g zmesí amidu kyseliny lysergovej s amidom kyseliny izolysergovej a 0,5 g Tweenu 80 sa melú v 500 ml deionizovanej vody v guľovom mlyne s korundovými guľami s priemerom 0,5 až 1 mm počas 1 hodiny za chladenia vodou.d) Fermentácia sa uskutočňuje v banke s objemom 2 litrov s 2 príehradkami, obsahujúcej 500 ml prostredia stýmto zložením0,65 tris (hydroxymetyl) - amínometánu 0,2 K 2 HPO 4, ktorého pH sa upraví na hodnotu 6,2. Prostredie v banke sa naočkuje 50 ml kultúry zbanky s násadou. Potom sa pridá 0,5 g zmesi amidu kyseliny lysergovej s amidom kyseliny izolysergovej abanka sa inkubuje 5 dní pri teplote 30 °C a rýchlosti otáčania miešadla 180 ot./min.e) Na extrahovanie produktu sa k brečke s kultúrou pridá 500 ml 2,1 NaOH a 23 NaCl a brečka sa pretrepe 1 litrom chloroformu. Chlorofon-nová fáza sa zahustí na rotačnej odparke, na čo sa frakcionuje na stlpci silikagćlu(objem 500 ml). Ako elučne činidlo sa použije zmes etylénchloridu s etanolom adietylamínom v pomere 75 25 0,1. Frakcie, ktoré obsahujú vyrábaný produkt, sa spoja,odparia do sucha aprodukt sa vyzráža etylénchloridom. Získa sa 0,25 g amidu kyseliny 9, 10 - didehydro - ergolínyl - 80( - karboxylovej. Štruktúra produktu vyplýva zo spektroskopickej analýzy podľa NMR a IČ spektier.Demetylácia zmesí amidu kyseliny lysergovej s amidom kyseliny izolysergovej na atóme dusíka v polohe 6 sa uskutoční mikroorganizmom Streplomyces roseochromogenes IFO 3363. Kultivácia, príprava substrátu, fermentácía aďalšie spracovanie sa uskutočňuje postupom opísaným v príklade 1. Výťažok predstavuje 0,3 g.Demetylácia zmesi amidu kyseliny lysergovej s amidom kyseliny izolysergovej na atóme dusíka v polohe 6 sa uskutoční mikroorganizmom Streptomyces raseochromogenes IF O 3411. Kultivácía, príprava substrátu, ferrnentáeia aďalšie spracovávanie sa uskutoční postupom opísaným v príklade 1. Výťažok poskytuje 0,3 g.Demetylácia disuridu na atóme dusíka v polohe 6 sa uskutoční mikroorganizmom Streptomyces purpurascens DSM 40310. Kultivácia, ferrnentácía aďalšie spracovanie sa uskutoční postupom opísaným v pňklade 1.Príprava substrátu 1 g lisuridu sa rozpustí v 50 ml 10 - nej kyseliny fosforečnej a vzniknutý roztok sa stiltruj e za sterilných podmienok.výťažok reakcie pomocou mikroorganizrnu dáva 0,4 g D - 3 - (9, 10 - didehydro - Sa -ergolinyl) - 1,1 - dietylmočoviny. Štruktúra produktu vyplýva zo spektroskopickej analýzy podľa NMR a 1 Č spektier.Demetylácia disuridu na atóme dusíka v polohe 6 sa uskutoční mikroorganizmom Streptomyces roseochromogenes IFO 3363. Kultivácia, fermentácía a ďalšie spracovanie sa uskutoční postupom opísaným v príklade l, príprava substrátu sa uskutoční postupom opísaným v príklade 4. Výťažok poskytuje 0,45 g, Príklad 6Demetylácia tergurídu na atóme dusíka V polohe 6 sa uskutoční pomocou mikroorganizmu Streptomyces purpurascens DSM 40310. Kultivácia aďalšie spracovanie sa uskutoční postupom opísaným v príklade 1. Na prípravu substrátu sa 1 g terguridu rozpustí v 50 ml 10 -nej kyseliny fosforečnej a vzniknutý roztok sa sñltruje za sterilných podmienok.Získa sa 0,3 g 1,1 - dietyl - 3 - (811 - ergolinyl) - močoviny. Štruktúra produktu je potvrdená spektroskopickou analýzou podľa spektier NMR a IČ.Demetylácia terguridu na atóme dusíka v polohe 6 sa uskutoční pomocou mikroorganizmu Streptomyces roseochromagenes IFO 3411. Kultivácia, fermentácia aďalšie spracovanie sa uskutoční postupom opísaným v príklade 1,príprava substrátu sa uskutoční postupom opísaným v príklade 6. Výťažok poskytuje približne 80 teoretickej hodnoty.Deriváty ergolínu so všeobecným vzorcom (I), pripravené spôsobom podľa vynálezu, sú použiteľné na syntézufarmakologicky účinných derivátov ergolínu so všeobecným vzoreom (III) ako medziprodukty.1. Spôsob prípravy derivátov ergolínu so všeobecným vzorcom (l), lll,- znamená dve jednoduché väzby alebo jednu dvojitú väzbu a jednu jednoduchú väzbu, R 1 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R 2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 6 uhlíkovými atómami, R 3 znamená karboxylovú skupinu alebo skupinu so vzorcom - C 0 NR 4 R 5 alebo - NHCQNRSRÍR aRs znamenajú vodíkový atóm alebo prípadne hydroxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R aR 7 znamená alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovými atómami aQ znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,fermentativnou demetyláciou bakteriálnou kultúrou rodu Streptomyceąvyzna č ujúci sa tým ,žesaderívát ergolínu so všeobecným vzorcom (II)v ktorom majú - , R, R 2 a R 3 uvedený význam,selektívne demetyluje v polohe N - 6 fermentácíou s použitím bakteriálnej kultúry kmeňa Streptomyces purpurascens DSM 40310 a/alebo Streptomyces roseochromogenes IFO 3363 a/alebo 3411.

MPK / Značky

MPK: C07D 457/12, C12P 17/12, A61K 31/48, C07D 457/06

Značky: derivátov, spôsob, přípravy, ergolinu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-279827-sposob-pripravy-derivatov-ergolinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy derivátov ergolínu</a>

Podobne patenty