Zmes aminokyselín na nutričnú podporu a liečenie metabolických porúch pri pečeňovom zlyhaní

Číslo patentu: 279246

Dátum: 05.08.1998

Autori: Mašita Artur, Koubková Hana

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zmes sa pripraví s využitím L-valínu, L-izoleucínu, L-leucínu, L-treonínu, L-arginínu, L-ornitínu, kyseliny L-asparágovej, kyseliny L-glutámovej, kyseliny jablčnej a ďalších prípadných účinných a pomocných látok, prevedie sa do sterilného roztoku a využíva na parenterálnu výživu a liečenie metabolických porúch rôznej etiológie.

Text

Pozerať všetko

(19) Číslo prihlášky 1702-91 Dátum podania 05.06.91 (13) Dmh d°km° B Číslo prioritnej prihlášky (5 l) Im Cl 6 Dátum priority. A 61 K 31/195 Krajina priority ÚRAD Dátum zverejnenia 16.12.92 PRIEMYSELNÉHO . VLASTNÍCTVA Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 05.08.98 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Cislo PCT(73) Majiteľ patentu Výzkumný ústav antibiotík a biotransfomací, s. p., Roztoky u Prahy, CZ(72) Pôvodca vynálezu Koubková Hana RNDr., Praha, CZ Mašita Artur, Praha, CZ(54) Názov vynálezu Zmes aminokyselín na nutríčnú podporu a liečenie metabolických porúch pri pečeňovom zlyhaníZmes sa pripraví s využitím L-valínu, L-izoleucínu, L-leucínu, L-trconínu, L-arginínu, L-ornitínu, kyseliny L-asparágovej, kyseliny L-glutámovej, kyseliny jablčnej a ďalších prípadných účinných a pomocných látok,prevedie sa do sterilnćho roztoku a využíva na parenterálnu výživu a liečenie metabolických porúch rôznej etiológie.Vynález sa týka zmesi aminokyselín na nutričnú podporu a liečenie metabolických porúch pri pečeňovom zlyhaní.Doteraj ší stav technikyPri pečeňovom zlyhaní, predovšetkým pri pečeňovej kóme, dochádza k výrazným zmenám V spektre aminokyselín a ich degradačných produktov (surgery 78, 1975,Fischer, J. E. et al. The Roll of Plasma Amino Acids in Hepatíc Encephalopathy, str. 276, J. Surg. Res. 6, 1966,Lob, V. et al. Alterated Clearance of Free Amino Acids from Plasma of Patients with Cirrhosis of the Liver, str. 236, Clin. Nutr. 4, 1985, Kleinberger, G. et al. Amino Acid Metabolism in Liver Disease, str. 67). Pri pôvodnom riešení infúmej terapie pečeňového zlyhania aminoroztokmi sa vychádzalo zo zisťovaných vysokých hladín amoniaku v plazme (Gastroenterology, 72, 1977, Rosen, H. M. et al. Plasma Amino Acid Pattems in Hepatíc Encephalopathy of Difftering Etiology, str. 483, Surgery, 80, 1976, Fischer J. E. et al. The Effect of Normalisation of Plasma Amino Acid on Hepatíc Encephalopathy in Mann, str. 77,Infusionstherapie, 5, 1978, Holm, E. et al. Aminosäuregemische zur parenteral Emährung bei Leberinsufñzienz. str. 274, Lancet, 1979, James, J. H. et al. Hyperammonaemia, Plasma Amino Acid Imbalance and Blood Brain Amino Acid Transport, str. 772, Scand. J. Gastroent., 8,1973, Kardel, T. Rewiew some Concepts on Amonia, Portosystemic Shunt and Encephalopathy, str. 385), predovšetkým zo snahy znížiť hladiny amoniaku, a tým previesť chorého zo stavu kómy do stavu lucídneho. Na znížení plazmatických hladín amoniaku sa podiela predovšetkým kyselina glutámová., ktorá viaže amoniak pri vzniku glutamínu, ten sa ďalej odovzdáva do močovinovćho cyklu. Dôležitým účastníkom močovinového cyklu je arginín, jeho účinok je potenciovaný omitínom, kyselinou asparágovou a jablčnou a niektorými vitamínmi (Clin. Nutr. 4,suppl., 1985, Ericsson, L. S. Administration of Asparate to Patients with Liver Cirrhosis, str. 88, surgery, 94,1983, Cerra, F. B. et al. Cirrhosis, Encephalopathy and Improved Results with Metabolic Support, str. 4, Lancet,1981, Fischer, J. H. et al. False Neurotransrnitters and Hepatíc Failure, str. 75, Amer. J. Surg., 127, 1974, Fischer, J. E. et al. Plasma Amino Acids Patients eith Hepatíc Encephalopathy, str. 40, A Surgeons Wiew. J. P. E. N., 11,1987, Souba, W. W., Interorgan Metabolism in Health and Dissease, str. 569, Eur. Surg. Res. 4, 1972, Lambilliote, J. R. et al. Effect of Hepatíc Blood Flow Variations on Amonia Clearance añer Portocaval Shunt, str. 419). Experimentálne pokusy u zvierat a klinické sledovanie u ľudí ukázali, že roztoky obsahujúce uvedene aminokyseliny síce znižujú hladiny arnoniaku v plazme, ale zníženie hladín amoniaku sa neodrážalo V menách klinického stavu pacienta. Ďalšie výskumy V oblasti metabolizmu aminokyselín pri pečeňovom zlyhaní dokázali, že bezvedomie,sprevádzajúce pečeňovú kómu nie je spôsobené len vysokými hladinami arnoniaku, ale predovšetkým zvýšenými hladinami aromatických aminokyselín a ich aberantným metabolizrnom pri vzniku nepravých neuromediátorov,prípadne úplnou blokádou ich metabolizácie (Lancet, 29,1975, Munro, H. N. et al. Insulin, Plasma Amino AcidImbalance and l-lepatic Coma, str. 722, Clin. Nutr. 4,suppl, 1985, Jonung, T. et al. Changes in the Transport Kinetics of Neutral Amino Acids across the Blood-Brain Barier in Experimental Hepatíc Encephalopathy, str. 97). Hladiny rozvetvených aminokyselín sa naopak pohybujú v znížených polohách, mení sa Fišerov index a pacient upadá do bezvedomia. Zvýšením hladín rozvetvených aminokyselín do určitej, presne vymedzenej koncentrácie (Clin. Phys. 1, 1981, Sato, Y et al. influence of Branched Chain Amino Acid lnfusion on Arterial Concetrations and Brain Exchange of Amino Acid in Patients with Hepatíc Cirrhosis, str. 151, Hepatology, 2, 1982, Marchesini, G. et al. Anticatabolic Effect of Branched Chain Amino Acid Enriched Solutions in Patients with Liver Cirrhosis, str. 420,J. P. E. N. 2, 1978, Yoshimura, R. N. et al. Protein Sparing Effect of lntravenously Administrated Brenched Chain Amino Acid i Adult Rats, str. 525, J. P. E. N. 9, 1985,Chrístie, M. L. et al. Enriched Branched Chain Amino Acid formula versus Casein Based Supplement in the Treatment of Cirrhosis, str. 671, Infusionstherapie, 9, 1982,Kleinberger, G. et al. Einfluss einer intrav nösen Kurzinfusion von L-valin auf die Plazmakonzetration des Amoniak, str. 232) sa pomer obidvoch skupín aminokyselín mení a pacient sa opäť vracia do lucídneho stavu. Podanie rozvetvených aminokyselín však nerieši problematiku detoxikácie amoniaku (J. Clin. Invest. 63, 1979, Lockwood,AH et al. The Dynamic of Amonia Metabolism in Mann, str. 449, Ann. Surg., 196, 1982, Freund, H. Infusion of Branched Chain Amino Acid Solutions in Patients with Hepatíc Encephalophaty, str. 209, J. Traum. 22,1982, Desai, S. P. et al. Plasma Amino Acid Concentrations during Branched Chain Amino Acid Infusions in Stressed Patients, str. 747).Podstatou vynálezu je zmes aminokyselín, obsahujúcich tak zmes detoxikačných látok, t. j. látok znižujúcich patalogicky zvýšené hladiny amoniaku, ako i rozvetvené aminokyseliny, riešiace disbalanciu aminokyselinového spektra a súčasne pôsobiace anabolicky. Jedinečnosť tejto zmesi je vo vyvážení jednotlivých zložiek, aby hladiny rozvetvených aminokyselín dosiahli farmakodynamické polohy, umožňujúce rýchlu norrnalizáciu patalogicky pozmeneného spektra. Tieto hodnoty nie je možne dosiahnuť samotnou kombináciou čiastkových roztokov. Zmes aminokyselín podľa vynálezu sa vyznačuje tým, že obsahujeZmes aminokyselín podľa vynálezu sa pripraví z čistých L-foriem jednotlivých aminokyselín alebo ich zmesí,prípadne určitého súhmu, získaného hydrolýzou vhodného bielkovinového substrátu a doplneného do potrebnéhomnožstva čistými aminokyselinamí. Roztok sa zvyčajne pripraví tak, že jednotlivé zložky sa bez zvláštneho poradia rozpúšťajú vo vode na injekcie s teplotou najmenej 80 °C,počas miešania rýchlobežným rniešadlom v ochrannej dusíkovej atmosfére. Po rozpustení aminokyselín sa k vzniknutému roztoku pridá 0,2 g dvojsiričitanu sodného, ako stabilizátora a po vyčírení sa doplni na konečný objem vodou na injekcie. Hodnota pH roztoku sa pohybuje v rozmedzí 5,2 až 7,2, v prípade potreby sa upraví vhodnou,farmaceutickou prípustnou kyselinou alebo zásadou. Hotový roztok sa sñltruje, naplní do príslušných fliaš a ampuliek v ochrannej dusikovej atmosfére v sterilnom prostredí a sterilizuje sa V autokláve. Výroba je prakticky bezodpadová, ekologicky výhodná, náročná na sterilnú prácu, Zmes aminokyselín podľa vynálezu sa najprv farmakologicky overila v pokuse na zvieratách. Preukázala sa nízka akútna (v pokuse na laboratórnych myšiach) aj chronická, dvanásťtýždňová toxicita (v pokuse na laboratórnych potkanoch). Po tomto overení sa roztok použil na liečenie metabolického rozvratu u 26 pacientov, z toho 12 detí, s rôznym stupňom pečeňovej nedostatočnosti. V rámci klinického overovania sa dokázala dobrá tolerancia zmesi aminokyselín podľa vynálezu, nezaznamenali sa alergické ani pyretické reakcie. Ďalej sa sledoval vplyv zmesí aminokyselín podľa vynálezu na priebeh základného ochorenia, kde došlo k výrazným poklesom hladín amoniaku v sére, pôvodne zvýšených. Kinetíka aminokyselín, po aplikácii zmesi aminokyselín podľa vynálezu, dosahovala výrazný posun spektra smerom k norme, upravila sa dusíková bilancia, vrátane dosiahnutia pozitívnych hodnôt. Klinický stav pacientov sa upravil v korelácii s uvedenými údajmi,encefalopatia ustúpila. Ostatne sledované hernatologické a biochemické perametre neukazovali žiadne výrazné zmeny.Nasledujúce príklady zmes aminokyselín podľa vynálezu len dokladajú, ale neobmedzujú.Príklad 1 Navážia sa L-formy čistých aminokyselín a ďalších zložiek podľa nasledujúcej receptúryZmes navážených látok sa rozpustí bez zvláštneho poradia vo vode na injekcie a doplní sa do jedného litra objemu. Týmto spôsobom sa pripraví 5,5 roztok arnjnokyselín, určený na liečenie metabolického rozvratu pri pečeňovom zlyhaní.Na zvýšenie nutričného efektu zmesi aminokyselín podľa vynálezu je možné obohatiť roztok energetickým substrátom podľa nasledujúcej receptúryTýmto spôsobom je možné pripraviť jeden liter 5,5 roztoku na liečenie pečeňového zlyhania, obsahujúceho energetickú zložku.Zmes aminokyselín podľa vynálezu je možné výhodne obohatiť vitamínovou zložkou podľa nasledujúcej receptůrypyridoxín hydrochlorid 0,0400 g sodná soľ kyseliny S-riboflavín fosforečnej 0,0025 gTýmto spôsobom sa pripraví zmes aminokyselín podľa vynálezu obohatená o vitamínovú zložku.Prípravu zmesi aminokyselín podľa vynálezu je možné uskutočniť, vzhľadom na jednoduchosť výroby, vo všetkých výrobniach vybavených na výrobu infúznych roztokov. Stabilita zmesi aminokyselín podľa vynálezu bola preukázaná dva roky, pri uchovaní za podmienok obyčajnej teploty, v tme. Takto pripravená zmes aminokyselín podľa vynálezu je využiteľnà na infúznu monoterapiu pcčeňovej kómy alebo na kombinovanú terapiu metabolického rozvratu pri všetkých typoch pečeňového zlyhania,vrátane posttraumatických a pooperačných stavov.Zmes aminokyselín na nutričnú podporu a liečenie metabolických porúch pri pečeňovom zlyhaní, určená

MPK / Značky

MPK: A61K 31/195

Značky: aminokyselin, metabolických, zlyhaní, nutričnú, poruch, pečeňovom, liečenie, podporu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-279246-zmes-aminokyselin-na-nutricnu-podporu-a-liecenie-metabolickych-poruch-pri-pecenovom-zlyhani.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zmes aminokyselín na nutričnú podporu a liečenie metabolických porúch pri pečeňovom zlyhaní</a>

Podobne patenty