Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H- karbazol-4-ónu

Číslo patentu: 278786

Dátum: 10.11.1993

Autori: Caldero Ges José María, Clotet Juan Huguet

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H- karbazol-4-ónu vzorca (I) cyklizáciou zlúčeniny vzorca (II) za podmienok Friedel-Craftsovej acylácie, prostredníctvom aktivácie karboxylovej skupiny kyslou katalýzou, vo vhodnom rozpúšťadle, po ktorej sa požadovaný produkt izoluje.

Text

Pozerať všetko

(19) Číslo prihlášky 169-93 Dátum podania 08.03.93 (B) Dmh mkumnmĺ B Číslo príorítnej prihlášky 9200552 (51) m c i Dátum priority 13.03.92 C 0,7 D 403/06 C 61 K 31/415// Krajina priority ES (C 07) 403/06,, C 07 D 233156,IIĚĚ/IYSELNÉHO Datum zvereJnenia. 10. l 1.93 C 07) 20982) VLASTNÍCTVA Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 04.02.98 SLOVENSKEJ REPUBLIKY(73) Majiteľ patentu Vita-Invest, S. A., Sam Joan Despi (Barcelona),ES Quimica Sintetica, S. A., Aicala de Henares (Madrid), ES(72) Pôvodca vynálezu Clotet Juan Huguet, Sant J oan Despi, ES Ges Jose Maria Caldcró, Barcelona, ES(54) Názov vynálezu Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyI-3-(2-metyI-1 H-imidazol-l-ybmetyl-4 H-karbazol-4 ónuSpôsob výroby 1,2,3,9-tctrahydro-9-metyl-3-(2-metyl-1 H-ímidazol-1-yl)mety 1-4 H-karbazol-4-ónu vzorca (I) J CH cyklizáciou zlúčeniny vzorca (II) za podmienok Fric- 3 del-Crañsovej acylácíc, prostredníctvom aktivácie kar- Ä boxylovej skupiny kyslou katalýzou, vo vhodnom roz- .v (I) púšťadle, po ktorej sa požadovaný produkt izoluje. H MŕVynález sa týka spôsobu výroby l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-(2-metyl-IH-imidazol-l-yl)metyl-4 H-karbozol-4-ónu vzorca (I), 0 e 143N l, čo je syntetická zlúčenina, ktorá selektívne antagonizuje receptory 5-HT 3 a vykazuje zaujímavé vlastností ako antiemetiká v chemoterapii, ako aj pri liečbe bolestí hlavy,schizofrénie, úzkostných stavov, obezity a mánie.V patente ES 548430 je opísaná výroba 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-(2-metyl-1 H-imidazol- l-yl)metyl-4 H-karbazol-4-ónu reakciou karbazolónu vzorca (III)kde Y predstavuje metylénskupinu alebo halogénmetylskupinu, s 2-metylimidazolom.V patente ES 556 l 0 l je opísaná výroba l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl-4 H-karbazol-4-ónu oxidáciou karbazolu všeobecného vzorca (TV)kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu.V patente ES 539852 je opísaná výroba l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-(2-metyl- l H-ímidazol- l -yl)metyl-4 H-karbazol-4-ónu alkyláciou karbazolónu všeobecného vzorca (V)V patente ES 2000935 je opisaná výroba 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-(2-metyl-1 H-imidazol-1-yl)metyl-4 H-karbazol-4-ónu cyklizáciou fenylhydrazínověho derivátu vzorca (VI)V patente ES 2000936 je opísaná výroba l,2,3,9-tetrahydro-9-rnetyl-3-(2-metyl-1 H-imidazol-1-yl)mety 1-4 H-karbazol-4-ónu cyklizáciou anilínovćho derivátu všeobecného vzor-ca (VII)(V 11),n l an, kde X predstavuje atóm vodíka alebo halogénu.Predmetom vynálezu je spôsob výroby l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-(2-metyl-1 H-imidazol-1-yl)metyl-4 H-karbazol-4-ónu všeobecného vzorca (I)ktorého podstata spočíva v tom, že sa 2-(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl-4-(1-metylíndol-Z-ybkyselina maslová vzorca (II)cyklizuje za podmienok Friedel-Crañsovej acylačnej reakcie prostredníctvom aktivácie karboxylovej skupiny pomocou kyslej katalýzy, v prostredi vhodného rozpúšťadla, načo sa požadovaný produkt obvyklým spôsobom izoluje.Aktivácia karboxylovej skupiny sa uskutočňuje prevádzaním karboxylovej kyseliny na halogenid kyseliny alebo zmesový anhydrid s kyselinou trifluóroctovou,metánsulfónovou alebo trifluórmetánsulfónovou, prednostne na zmesový anhydrid s kyselinou trifluóroctovou.Ako kyslý katalyzátor sa môže použiť anorganická kyselina, ako kyselina chlorovodiková, sírová alebo fosforečná alebo Lewisova kyselina, ako je fluorid boritý, chlorid zinočnatý alebo chloríd hlinitý. Prednostne sa používa kyselina fosforečná.Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlónnetán, dichlóretán, éter, tetrahydrofurán alebo acetonítril, prednostne v acetonitrile.Cyklízácia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -60 do 50 °C, prednostne pri 0 °C.Po dokončení reakcie sa požadovaný produkt konvenčným spôsobom izoluje a prekryštalizuje z organického rozpúšťadla, prednostne z metanolu. Získa sa chemicky čistý l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3 -(2-metyl- l Himidazol-1-yl)metyl-4 H-karbazol-4-ón.Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa môže vyrobiť reakciou 2-metylén-4-(3-karboxy-1-metylindol-2-yl)maslovej kyseliny vzorca (VIII).s Z-etylimidazolom. Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote V rozmedzí od 100 do 200 °C, prednosme pri 150 °C.Reakcia sa uskutočňuje vo vysokovrúcom rozpúšťadle, ako je toluén, xylćn alebo brómbenzén alebo ich zmesi, alebo bez rozpúšťadla.Po dokončení reakcie sa požadovaný produkt konvenčnými prostriedkami izoluje a prekryštalizuje z organického rozpúšťadla, ako metanolu, toluénu, dimetoxyetánu alebo metoxyetanolu, prednostne dimetoxyetánu.Dikarboxylová kyselina vzorca (VIII) sa získa hydrolýzou 2-metylén-4-(3-etoxykarbonyl-1-metylindol-2 ~yl)maslovej kyseliny vzorca (IX)Túto zlúčeninu je potom možné vyrobiť reakciou etyl l,2-dimetylindol-3-karboxylátu vzorca (X)(ktorý sa získa spôsobom opísaným V John E. Macor,Kewin Ryan, Michael E. Newman, J. Org. Chem, 54,4785, 1989) s (x-brómmetylakrylovou kyselinou vzorcaVynález je bližšie objasnený v nasledujúcich prikladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade ne» obmedzujú.K roztoku lítnej soli, ktorá bola vyrobená z 4,34 gTeplota by nemala prestúpiť -50 °C, Po dvojhodinovommiešani pri -60 C sa roztok naleje do zmesi obsahujúcej 400 g ľadu, 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodikovej a 200 ml etylaeetátu. Po rozdelení sa fáza oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetálom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Výsledná pevná látka sa prekryštalizuje z toluénu a potom z metanolu. Získa sa 3,0 g (50 ) analyticky čistej titulnej zlúčeniny, vo fonne bielej pevnej látky.l( suspenzii 5,7 g (18,9 mmol) zlúčeniny z príkladu l v 15 ml metanolu a 15 ml vody sa pridá 19 g hydroxidu draselného a vzniknutú zmes sa 30 minút varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes naleje do zmesi 200 g ľadu a 200 ml vody a okyslí 30 m 1 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa odfiltruje a suspenduje vo 250 ml toluenu. Potom sa 100 m 1 toluénu zo zmesi oddestiluje a po ochladeni na 20 C a ďalšou tiltráciou sa získa 4,5 g (87 ) analyticky čistej titulnej zlúčeniny vo fonne bielej pevnej látky. Teplota topenia 194 až 196 °C 1 H-NMR 8(CDCl 3) 2,40 - 2,60 (m, 2 H, indol-CHz-Cl-lr). 3,20 - 3,50 (m, 2 H, indol-CHg-CHr), 3,77 (s, 3 H, N-CH 3), 5,59 (d, J 1,5, lH, -CC-H), 6,07 (d, J 1,5,lH, -CC-H), 7,10 - 7,25 (m, 2 H, aromatický), 7,46 - 7,54 (m, lH, aromatický), 7,96 - 8,05 (m, lH, aromatický).Zmes 2,73 g (10 mmol) zlúčeniny z príkladu 2 a 2,46 g (30 mmol) 2-metylimidazolu sa 2 minúty zahrieva na 160 °C. Po ochladeni na teplotu miestnosti sa zmes rozpustí v chloroforme, nanesie na Chromatogratický stĺpec oxidu kremičitého a eluuje zmesou metylénchlorid/metanol, 70 30. Tak sa získa 2,21 g (71 ) titulnej zlúčeniny vo forme analyticky čistej nažltkavej pevnej látky.K suspenzii 31 1 mg (l mmol) zlúčeniny z príkladu 3 v 10 ml acetonitrilu sa pridá 28 l (0,28 mmol) 85 kyseliny fosforečnej. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a prikvapká sa k nej 353 l (2,5 mmol) anhydridu trifluór SK 278786 B 6octovej kyseliny. Po 15 minútach sa zmes naleje do zmesi 50 g ľadu a 50 ml nasýtenćho roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom(3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Pevný zvyšok sa prekryštali- 5 zuje z metanolu a tak sa získa 160 mg (55 ) titulnej zlúčeniny vo forme analyticky čistej bielej pevnej látky. Teplota topenia 227 až 228,5 °C H-NMRô(CDCl 3) 1,70 - 2,05 (m, lH, H-C(2, 2,10 - 2,30 (m, lH, H-C(2, 2,45 (s, 3 H, CH 3), 2,75 - 3,15 (m, 10 3 H, H-C(1) a H-C(3, 3,72 (s, 3 H, N-CH 3), 4,10 (dd, J 8,15, lH, N-CHZ), 4,70 (dd, J 4,15, lH, N-CHZ),6,85 - 7,05 (m, 2 H, aromatický), 7,20 - 7,40 (m, 3 H, imidazol-H a aromatický), 8,20 - 8,30 (m, lH, aromatický). 15cyklizuje za podmienok Friedel-Crañsovej acylačnej re- 40 akcie prostredníctvom aktivácie karboxylovej skupiny pomocou kyslej katalýzy, v prostredí vhodného rozpúšťadla, na čo sa požadovaný produkt izoluje.2. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č uj ú ci s a t ý m , že sa zlúčenina vzorca (II) aktivuje vytvorením zmesového anhydridu, prednostne zmesového anhydridu s kyselinou tritluóroctovou.3. Spôsob podľa nároku l alebo 2, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa cyklizácia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle a za prítomnosti kyslćho katalyzátora.4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3,vyznačujúci sa tým, žesaako reakčné prostredie použije aprotické organické rozpúšťadlo,prednostne acetonitril.5. Spôsob podľa nároku 3, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že sa ako kyslý katalyzátor použije kyselina fosforečná.6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4,vyznačujúci sa tým, žesacyklizácia 60 uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -60 do 50 °C,prednostne pri 0 °C.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/415, C07D 403/06

Značky: výroby, spôsob, karbazol-4-ónu, 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1h-imidazol-1-yl)metyl]-4h

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-278786-sposob-vyroby-1239-tetrahydro-9-metyl-3-2-metyl-1h-imidazol-1-ylmetyl-4h-karbazol-4-onu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H- karbazol-4-ónu</a>

Podobne patenty