Spôsob delenia enantiomérov 5-hetaryl-1,3,4-tiadiazinónov

Číslo patentu: 278678

Dátum: 10.12.1997

Autori: Jonas Rochus, Ersing Peter

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob delenia enantiomérov 5-hetaryl-1,3,4-tiadiazinónov všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje zvyšok všeobecného vzorca A
R2 a R3 jednotlivo predstavujú vždy vodík alebo zvyšok všeobecného vzorca A
R4 predstavuje vodík, zvyšok všeobecného vzorca A alebo acylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka
A predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, kinetickým štiepením racemátu. Pritom sa racemát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rozpustí v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, vykoná sa acylácia chirálnym chloridom kyseliny a vzniknutá diastereomérna zmes sa nechá reagovať s amínom. Tým dôjde k úplnému rozštiepeniu jedného diastereoméru a nepatrnému rozštiepeniu druhého diastereoméru za vzniku základného enantioméru. Štiepne produkty sa oddelia a zvyšný čistý diastereomér sa premení reakciou s amínom alebo alkoholom na zodpovedajúci čistý enantiomér.

Text

Pozerať všetko

Číslo priorítnej prihlášky P 41 29 062.3 (Sl) 1 m c i C 07 D 417/04 C 07 D 417/14 C 07 B 57/00Dátum priority 02.09.91 Krajina priority DE Dátum zverejnenia 10.12.97Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 10.1297Pôvodca vynálezu Jonas Rochus, Dr., Darmstadt, DENázov vynálezu Spôsob delenia enantiomérov S-hetaryl-l,3,4-tiadiazinónovSpôsob delenia enantiomérov S-hetary 1-1,3,4-tiadiazinónov všeobecného vzorca (l), kde R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca A R 2 a R 3 jednotlivo predstavujú vždy vodík alebo zvyšok všeobecného vzorca A R 4 predstavuje vodík,zvyšok všeobecného vzorca A alebo acylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka A predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a n predstavuje číslo l, 2 alebo 3, kinetickýrm štiepenim racemátu. Pritom sa racemát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rozpustí v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, vykoná sa acylácia chirálnym chloridom kyseliny a vzniknutá diastereomema zmes sa nechá reagovať s aminom. Tým dôjde k úplnému rozštiepeniu jedného diastereoméru a nepatmému rozštiepeniu druhého diastereoméru za vzniku základného enantiomćru. Štiepne produkty sa oddelia a zvyšný čistý diastereomér sa premení reakciou s amínom alebo alkoholom na zodpovedajúci čistý enantiomćr.Vynàlez sa týka spôsobu delenia enantiomérov 5-hetaryl-l,3,4-tiadiazínónov všeobecného vzorca (l), x 3 R 2 RR 1 predstavuje zvyšok všeobecného vzorca A, R 2 a R 3 jednotlivo predstavuje vždy vodík alebo zvyšok všeobecného vzorca A, R 4 predstavuje vodík, zvyšok všeobecného vzorca A alebo acylovú skupinu s l až l 5 atómami uhlíka, A predstavuje alkylovú skupinu s l až 8 atómami uhlíka a n predstavuje číslo l, 2 alebo 3.V celom tomto opise majú symboly R 1 až R 4 a A význam, uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pokiaľ to nie je výslovne uvedene iným spôsobom.Vo všeobecných vzorcoch je alkylová skupina prednostne nerozvetvena a obsahuje výhodne 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka. Alkylskupina prednostne predstavuje metylskupinu, ďalej potom etylskupinu alebo propylskupinu. Prednostnými alkylskupinami sú tiež izopropylskupina,butylskupina, izobutylskupina, sekbutylskupina,tercbutylskupina, n-pentylskupina a izopentylskupina.Acylová skupina predstavuje zvyšok karboxylovej alebo sulfónovej kyseliny, prednostne alkanoylskupinu s l až 10 atómami uhlíka, najmä s l, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka. Konkrćtnymi prednostnýmí skupinami sú acetyl,ďalej potom formyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovarelyl, pivaloyl (trimetylacetyl). Prednostnýmí acýlskupinami sú ďalej prípadne substituované aroylskupiny so 7 až 15 atómamí uhlíka, ktore obsahujú najmä 1 až 3 substituenty, prednostne zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkyl, alkoxy, alkyltio, alkylsulfmyl alebo alkylsulfonyl vždy s l až 3, prednostne l alebo 2 atómami uhlíka, metyléndioxy, ďalej hydroxy, Íluór, chlór, bróm,jód, nilro, amino, alkylamino alebo dialkylamino, vždy s 1 až 3, prednostne 1 až 2 atómarni uhlíka v každej z alkylskupín. Ako konkrétne prednostné aroylové zvyšky je možné uviesť benzoyl, o-, m-, alebo p-toluyl, o-, m- alebo p-metoxybenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimetoxybenzoyl, 2,3,4-, 2,3,5- 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- alebo 3,4,5-trimetoxybenzoyl, o-, m-, alebo p-metyltiobenzoyl, o-, m-, alebo p-metylsulfmylbenzoyl, 0-, m-,alebo p-metyl-sulfonylbenzoyl, 2,3- alebo 3,4-metylćndioxybenzoyl, l- alebo Z-naftanoyl. Acylová skupina môže ďalej predstavovať heteroarylkarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, akoje 2 alebo 3-furoyl, 2- alebo 3-tenoyl, pikolinoyl, nikotinoyl, izonikotinoyl, ďalej potom arylalkanoyl, ako je fenylacetyl, 0-, m- alebo p-metoxyfenylacetyl, 2- alebo 3-fenylpropionyl, 2-, 3- alebo 4-fenylbutyryL Ďalej môže byť acylovou skupinou tiež cykloalkylkarbonyl, ako cyklohexylkarbonyl, alkylsulfonyl, ako metyl-, etyl-, propyl- alebo butylsulfonyl, arylsulfonyl ako benzćnsulfonyl, o-, m- alebo p-metoxybenzénsulfonyl, l- alebo ll-nañalénsulfonyl.Tiadíazinónove deriváty všeobecného vzorca (I) sú známe z EP 0 294 647 a majú vlastnosti, ktore sú rovnako uvedenć v tejto citácíí .Delenie racemátov týchto derivátov na jednotlivé enantioméry sa dosiaľ darilo len nákladným postupom vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie.Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť spôsob delenia enantiomérov derivátov všeobecného vzorca (I), ktorým by bolo možne sa vyhnúť nákladnćmu deleniu pomocou HPLC s malým presadením látok. Cieľom je tiež, aby bolo možné takým spôsobom dosiahnuť vysokú čistotu enantiomérov pri uspokojivých množstvách látok.Táto úloha bola podľa vynálezu vyriešená vyvinutím spôsobu delenia enantiomćrov 5-hetaryl-l,3,4-tiadiazinónov kinetickým štiepením racemátov.Predmetom vynálezu je spôsob enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca (l), ktorého podstata spočíva v tom, že sa raoemická zlúčenina všeobecného vzorca (I) rozpustí V inertnom rozpúšťadle alebo zmesi inertných rozpúšťadiel, vykoná sa acylácia chírálnym chloridom kyseliny, vzniknutá zmes diastereomérov sa nechá reagovať s amlnom alebo alkoholom, pričom dôjde k úplnému rozštiepeniu jedného diastereoméru a k nepatmému rozštiepeniu druheho diastereomćru, čím sa dospeje k základnernu enantiomćru, štepné produkty sa oddelia a zvyšný čistý diastereomér sa premení reakciou s amínom alebo alkoholom na zodpovedajúci čistý enantiomér.Spôsoby kínetického štiepenia racemátov spravidla neposkytujú enantiomćry v dostatočnej čistote a je nutné ich doplňovať prídavnými postupmi.Je preto prekvapujúce, že v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné tento spôsob s úspechom použiť a bez spolupoužitia prídavných metód dosiahnuť vo všetkých príkladoch čistotu enantioméru nad 99 .Ako rozpúšťadlá sú prednostne vhodné ćtery, ako tetrahydrofmán (THF), dioxán alebo metylterc.buty 1 eter,uhľovodíky, ako hexán, cyklohexán, benzén, tolućn, xylén alebo mezitylén, glykoldíalkylétery ako je glykoldimetyl- alebo dietyléter, amidy, ako je dimetylformamidOsobitne vhodným rozpúšťadlom je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán.Ako vhodné opticky aktívne chloridy kyselín je napríklad možné uviesť chlorid tetrahydro-S-oxo-Z-furán-karboxylovej kyseliny, chlorid kyseliny o-acetylmandľovej, chlorid kamfolovej kyseliny. Osobitne sa venuje prednosť chloridu bománovej (kamfánovej) kyseliny.Nasleduje podrobnejší opis spôsobu podľa vynálezu.Racemická zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa rozpustí v niektorom z menovaných rozpúšťadiel alebo ich zmesi, k roztoku sa účelne pridá báza., a potom sa pridá chlorid kyseliny, ktorý je bud rozpustený v niektorom z menovaných rozpúštadiel, alebo ktorý sa pridáva v čistom stave. Ako baza sú vhodné napríklad hydroxídy, uhličitany a alkoxidy alkalíckých kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä však sekundáme alebo terciámearníny, ako je napríklad trietylarnín alebo pirídín. Reakčná zmes sa potom jednu hodinu až 48 hodín mieša pri teplote v rozmedzí od -20 °C do teploty varu rozpúšťadla,prednostne v rozmedzí od -10 do 30 °C, potom sa zmes diastereomérov izoluje. Po štiepení zmesi diastereomćrov sa táto zmes opäť rozpustí v niektorom z menovaných rozpúšťadiel, pridá sa k nej amín alebo alkohol a Vzniknutá zmes sa mieša alebo jednoducho nechá stáť počas 1 až 48 hodín pri O až 50 °C, prednostne pri O až 30 °C.Zmes diastereomérov je tiež možné bez použitia prídavného rozpúšťadla priamo rozpustiť vo vhodnom alkohole. Ako vhodné alkoholy je napríklad možné uviesť nižšie alkoholy s l až 8 atómarni uhlíka, najmä metanol,etanol alebo izopropylalkohol, ale tiež ich zmesi. Z vhodných amínov je okrem iného možné uviesť piperidín, pyrolidin, morfolín alebo tiež etylamín.Vynález je bližšie objasnený V nasledujúcich príkladoch rozpracovania, ktoré majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Podobne ako v ostatných častiach textu sú všetky teploty uvádzané v stupňoch °C. Pod pojmom obvyklé spracovanie sa rozumie, že sa k vzniknutej zmesi, pokiaľ je to potrebné, pridá voda alebo zriedený hydroxid sodný,vykoná sa extrakcia organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, chloroforrn alebo dichlórmetán, organická fáza sa oddelí, vysuší siranom sodným alebo siranom horečnatým, prefiltruje a odparí a získaný zvyšok sa prípadne ešte prídavne prečistí chromatografiou alebo kryštalizáciou. Čistota enantiomćru sa môže stanoviť napriklad metódou HPLC alebo kalorimetricky metódou DSC(Differential Scanning Calorimetry). Skratka HPLC sa používa na označenie vysokotlakovej kvapalinovej chromatograñe a skratka ee na označenie enantiomérického nadbytku (enantiomeric excess).-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl 6-metyl-3,6-dihydro-2 H-1,3,4-tiadiazín-2-ónu v 800 m 1 dichlórmetánu sa zmieša s 20 ml trietylamínu a vzniknutej zmesi sa pri 0 °C za miešania prikvapká 26 g chloridu (-)-bománovej kyseliny rozpusteného v 100 ml dichlórmetánu. Zmes sa 4 hodiny mieša, a potom premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogćnuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí a obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 3-(-)-bomanoyl-5-(l-(3,4-metyléndioxybenzoyl)-l ,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-metyl-3 ,ó-dihydro-ZH-LSA-tiadiazin-Z-ón, vo forme diastereomémej zmesi s teplotou topenia 216 až 2 l 7 °C.48 g diastereomćmej zmesi z prikladu 1 sa rozpustí v 800 ml tetrahydrofuránu, k roztoku sa pridá 3,6 ml morfolínu a nechá sa 14 hodín stáť pri 25 °C. Reakčná zmes sa zahustí, pridá sa k nej vodný etylacetát a obvyklým spôsobom sa spracuje. Štiepením vzniknutý (-)-enantiomér, ktorý je znečistený malým množstvom ()-enantioméru sa od hlavného množstva nerozštiepeného diastereomćru oddelí chromatograñcky. Menšinový podiel ()-enantioměru sa od (-)-enantiomćru oddelí prekryštalizovaním z etanolu ako racemát. Po skoncentrovaní materského lúhu a kryštalizacíi sa získa-chinolyl 6-mety 1-3,6-dihydro-2 H-l,3,4-tiadiazín-2-ón, s teplotou topenia 1 so°c, (a)2 °D -534,2 °, ee je vyšší ako 99 (HPLC).20 g nerozpusteného diastereoméru z prikladu 2 sa rozpustí v tetrahydrofuráne, pridajú sa 3 ml morfolínu a ďalšie spracovanie sa vykonáva podobne ako V príklade 2. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok prekryštalizuje z etanolu. Získa sa ()-5-l-(3,4-metyléndioxybenzoyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chino 1 yl 6-metyl-3,6-dihydro-2 H-l,3,4-tiadiazín-2-ón, s teplotou topenia l 8 l°C,(comu 541,5 °, ee je vyšší ako 99 .20 g nerozpusteného diastereomćmej zlúčeniny z príkladu 2 sa rozpustí v 400 ml metanolu a roztok sa 24 hodín vari. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok nechá vykryštalizovať z etanolu. Získa sa ()-5-l-(3,4-metyldioxybenzoyD-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl 6-metyl-3,6-dihydro-ZH-l,3,4-tiadiazín-2-ón, s teplotou topenia l 81 °C, (comp 541,5 °, ee je vyšší ako 99 .Podobne ako v príklade l sa nechá racemická zmes 5-1-metyl-1,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl-6-metyl-3 ,6-dihydro-2 H-,3,4-tiadiazín-2-ónu s teplotou topenia l 77 °C reagovať s chloridom ()-bománovej kyseliny. Získa sa 3-()-bornanoyl-5-( l -metyl- l ,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-metyl-3,ó-dihydro-ZH-l,3,4-tiadiazin-2-ón, vo forme diastereomémej zmesi.Diastereoméma zmes z prikladu 5 sa nechá, podobne ako v príklade 2, reagovať s morfolínom. Získa sa ()-5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-ő-chinolyl)-6-metyl-3,6-dihydro-2 H-l,SA-tiadiazín-Z-ón, ako tiež zodpovedajúci nerozštiepený diastereomer, ktorého spracovanie je opísane v príklade 7.Nerozštíepený diastereomćr z prikladu 6 sa, podobne ako v príklade 4, rozpustí v metanole a roztok sa 20 hodín varí. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etanoluv Získa sa (-)-5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-ó-chinolyl)-6-metyl-3,ó-dihydro-ZH-l,3,4-tiadiazín-2-ón.Podobne ako v príklade l sa racemát 5-l-(3,4,5-trimetoxybenzyD-l ,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl 6-metyl-3,6-dihydro-2 H-1,3,4-tiadiazín-2-ónu nechá reagovať s chloridom ()-bománovej kyseliny. Získa sa 3-()-bornanoyl-5-( l -(3,4,5-trimetoxybenznyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-6-Chinolyl)-6-metyl-3,6-dihydro-2 H-l,3,4-tiadiazín-2-ón, vo forme diastereomćmej zmesi.Podobne sa získa tiež 3-()-bomanoyl-5-(l-izonikotinoyl-2,3,4-tetrahydro-lH-benzazepín-7-yl)-6-metyl-3,6-dihydro-2 H-l ,SA-tiadiazín-Z-ón.Diastereomćrna zmes z prikladu 8 sa nechá reagovať s morfolinom podobne ako V príklade 2. Získa sa (-)-5-l(3,4,5-trimetoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl-6-metyl-3,6-dihydro-2 H-l,3,4-tiadíazín-2-ón, ako tiež zodpovedajúci nerozštiepený diastereomćr, ktoréhoďalšie spracovanie je opísané v príklade 10.Podobne sa získa tiež (-)-5-1-izoníkotinoyl-2,3,4,5-tetrahydro- l H-benzazepín-7-yl-6-mety 1-3 ,ó-díhydro-ZH-LSA-tiadiazin-Z-ón.Podobným spôsobom ako v príklade 3 sa z východiskovćho nerozpusteného diastereoméru z príkladu 9 získaPodobne sa získa tiež ()-5-1-izonikotinoyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-benzazepín-7-yló-metyl-ló-dibydro-ZH-LSA-tiadiazín-Z-ón, (00201) 47 s,2 °.15 PATENTOVÉNÁROKY l. Spôsob delenia enantiomćrov 5-hetaryl-l,3,4-tiadiazinónov všeobecného vzorca (I), 20 x 3 R 2 R 5 25R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca A,R 1 a R 3 jednotlivo predstavuje vždy vodík alebo zvyšok všeobecného vzorca A, 35 R 4 predstavuje vodík, zvyšok všeobecného vzorca A alebo acylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka,A predstavuje alkylovú skupinu s l až 8 atómami uhlíka a n predstavuje číslo l, 2 alebo 3, 40 kinetickým štiepením Iacemátu, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa racemát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) acyluje chloridom (-)- alebo ()- kamfánovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle alebo rozpúšťadlovej zmesi vzniknutá zmes diastereomérov sa nechá reagovať so sekun- 45 dámym alebo terciámym amínom alebo alkoholom, pričom dôjde k úplnému rozštíepeníu jedného diastereoméru a nepatrnému rozštiepeniu druhého diastereomém na zodpovedajúce enantioméry štiepné produkty sa oddelia a zvyšný čistý diastereomér sa reakciou s amínom alebo al- 50 koholom premení na zodpovedajúci čistý enantiomér.

MPK / Značky

MPK: C07D 417/04, C07D 417/14, C07B 57/00

Značky: spôsob, delenia, enantiomérov, 5-hetaryl-1,3,4-tiadiazinónov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-278678-sposob-delenia-enantiomerov-5-hetaryl-134-tiadiazinonov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob delenia enantiomérov 5-hetaryl-1,3,4-tiadiazinónov</a>

Podobne patenty