Liečivo na orálne podanie vo forme peliet alebo tabliet

Číslo patentu: 278566

Dátum: 08.06.1994

Autori: Dietrich Rango, Ney Hartmut

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Forma orálneho prípravku pantoprazolu pozostáva z jadra, medzivrstvy a vonkajšej vrstvy, ktorá je odolná proti žalúdočnej šťave, kde aktívnou zlúčeninou jadra je pantoprazol, spojivom je polyvinylpyrolidon a/alebo hydroxypropylmetylcelulóza a voliteľne manitol ako plnivo.

Text

Pozerať všetko

(19) SK Číslo prihlášky 1287-93 Dátum podania 13.06.92 (13) Druh dokumentu B 6 Číslo prioritnej prihlášky 1733/91-0 (5 ) Im c i Dátum priority 17.06.91 A 61 K 9/20 A 61 K 9/24 Krajina priority CH A 61 K 9/28, . . A 61 K 9/32 ÚRAD i Datum zverejnenia 08.06.94 A 61 K 9/54 Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 08.10.97 A 61 K 3 1/44 SLOVENSKEJ REPUBLIKY(73) Majiteľ patentu Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, Konstanz, DE(72) Pôvodca vynálezu Dietrich Range, Konstanz, DE Ney Hartmut, Konstanz, DE(54) Názov vynálezu Liečivo na orálne podanie vo forme peliet alebo tablietForma orálneho prípravku pantoprazolu pozostáva z jadra, medzivrstvy a vonkajšej vrstvy, ktorá je odolná proti žalúdočnej šťave, kde aktívnou zlúčeninou jadra je pantoprazol, spojivom je polyvinylpyrolidon a/alebo hydroxypropylmetylcelulóza a voliteľne manitol ako plnivo.Vynález sa týka orálnych liekových foriem na aktívne zlúčeniny nestabilne v kyslom prostredí.V prihláške európskeho patentu EP-A-244 380 sa opisujú liekove formy na orálne podávanie aktívnych zlúčenín nestálych v kyslom prostredí zo skupiny HV Kł-ATPázovych inhibítorov so štruktúrou pyridylmetylsulñnyl-IH-benzímídazolu, ktore majú jadro, prechodnú vrstvu a vonkajšiu vrstvu, ktorá je odolná proti žalúdočnej šťave. V prihláške európskeho patentu EP~A-247 983 sú opísané a nárokované forrnulácie predvedené v EP-A-244 380 v súvislosti s H -ATPázovým inhibítorom omeprazolom.V prípade liekových foriem nárokovaných v prihláškach európských patentov EP-A-247 983 sa stabilizácia kyselino-nestabilných zlúčenín dosahuje hlavne pridaním zásad do jadra a tým zvýšenie pH, aby sa však dosiahla primeraná stabilita pri skladovaní, je potrebne dodržať určité podmienky počas prípravy, ako aj počas skladovania, ktoré sú len obťažne zlúčiteľné so získaním optimálneho farmaceutickćho prípravku a jeho bezproblémovým skladovaním. V EP-A-247 983 sa preto vhodne konštatuje, že pre dlhodobú stabilitu počas skladovania je rozhodujúce, aby obsah vody liekovej formy obsahujúcej ako aktívnu zlúčeninu omeprazol (tabletky, kapsulc a granule s povlakom, ktorý odoláva žalúdočnej šťave) bol nízky a výhodne neprevyšoval 1,5 hmotu Konečné balíčky peliet s povlakom odolným proti žalúdočnej šťave, a preto obsiahnutých v tvrdej želatine, majú byť výhodne zabezpečené vysušovadlom, ktoré zníži obsah vody želatinových škrupiniek V takom rozsahu, že obsah vody v peletách neprekročí 1,5 hrnotnTento obsah vody, ktorý z dôvodov stability má byť počas prípravy jadier peliet udržiavaný na nízkej úrovni znamená, že hmota, ktorá má byť extrudovaná pri príprave tabliet, nebude dostatočne plastická na to, aby extrudát mohol byť následne zaokrúhlený do guľovitých častíc. Potom sa fonnujú skôr valčekovite tvary, ktoré v následnom kroku nánosu ochrannej vrstvy získavajú tenší nános na koncoch, a preto v týchto miestach nemajú dostatočnú odolnosť proti žalúdočnej šťave a navyše neochraňujú spoľahlivo vnútrajšok s ďalším povlakom, ktorý je dôležitý pre stabilitu, povlakom odolným proti žalúdočnej šťave.Problémy so stabilitou vznikajú tiež pri pokusoch formulovať I-ľ/IČ-ATApázny inhibítor pantoprazol(zlúčenina 5-(difluórometoxy)-2-3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metylsulíinyl)-lH-benzimidazol), ako je to opísané v prihláškach európských patentov EP-A-244 380 a EP-A-247 983.Zistilo sa teraz, prekvapivo, že ak sa použijú určite plnivá, alebo spojivá používané často ako farmaceutické pomocné látky, také aké sa spomínajú pri príprave granulátových, alebo tabletových jadier v prihláškach európských patentov EP-A-244 381 a EP-A-247 983, potom nedochádza k opísaným problémom so stabilitou. Takýmito plnivami a spojivami sú obzvlášť laktóza, l 0Podstatou vynálezu je potom liečivo v granulách, alebo tabletách obsahujúce ako aktívnu zlúčeninu pantoprazol, ktorý sa má podávať orálne, je odolné proti žalúdočnej šťave a pozostáva zo základného jadra granuly alebo jadra tablety, jednej alebo viacerých vodorozpustných medzivrstiev a vonkajšej vrstvy, ktorá je odolná proti žalúdočnej šťave a ktorého podstatou je, že jadro obsahuje popri pantoprazole, alebo popri soli pantoprazolu polyvinylpyrolidon a/alebo hydoxylpropylmetylcelulózu ako spojivo, a ak je to potrebné aj mantol ako inertné plnivo.Na zaistenie alkalickej reakcie jadra granule, alebo jadra tablety, ak nedošlo k požadovanému rastu pH samotným použitím soli aktívnej zlúčeniny, dochádza primiešaním anorganícej bázy. Jej prikladmi, ktoré môžu byť spomenuté sú farmakologicky prijateľné soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín, alebo kovov zemín so slabými kyselinami a farmakologicky prijateľné hydroxidy a oxidy kovov alkalických zemín a kovov zemín (Alzog). Uhličitan sodný predstavuje príklad bázy, osobitne vhodnej.Na prípravu jadier tabliet sa popri plnive a spojive používajú tiež ine pomocné látky, hlavne lubrikanty a uvoľňovacie činidlá, rovnako ako aj rozpojovacie činidlá.Príkladmi lubrikantov a uvoľňovacich činidiel, ktoré možno uviesť sú vápenaté soli vyšších mastných kyselín,ako napríklad stearan vápenatý.Možné rozpojovacie činidlá tabliet sú obzvlášť chemicky inertné činidlá. Ako výhodne rozpojovacie činidlo možno spomenúť (tranverzne) sieťovaný polyvinylpyrolidon (napríklad Crospovidone).V súvislosti s vodorozpustrlými medzivrstvami, ktoré sa majú aplikovať na jadra granúl alebo jadra tabliet,možno uviesť tie vodorozpustné vrstvy, ktoré sa obyčajne využívajú pred aplikáciou vrstiev odolných proti žalúdočnej šťave alebo také, ake sú napríklad opísaně V DE-OS 39 01. Príkladmi filmových polymérov, ktoré sa dajú použiť na vytvorenie medzivrstiev sú hydroxypropylmetylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidon, ku ktorým,ak je to potrebné, sa pridávajú zmäkčovaldá (ako napríklad propylénglykol) a/alebo iné aditíva a pomocné látkyOdbomíkom je známe na základe ich technických vedomostí ake vonkajšie vrstvy, odolné proti žalúdočnej šťave možno použiť. Výhodne možno použiť vodne disperzie vhodných polymérov, ktoré sú odolné proti žalúdočnej šťave, ako napríklad kopolymćr kyseliny metakrylovej s metylmetakrylátom a ak je to potrebné s prídavkom zmäkčovadla (napríklad trietylacetátu). Možno sa tým vyhnúť organickým rozpúšťadlám a tiež aj skutočnosti, že jadro v súlade s vynálezom nevykazuje citlivosť na vodu známu z predchádzajúceho stavu techniky.Pantoprazol ako aktívna zlúčenina je známy z európskeho patentu 166 287. Príkladmi jeho vhodných solí,ktore možno uviesť, sú soli uvedené V európskom patente 166 287. Výhodná je sodná soľ.Použitie manitolu ako jediného plniva tabliet vyžaduje vhodné spojivo, ktoré musí jadru zaistiť odpovedajúcu tvrdosť. Polvinylpyrolidon, ktorý sa používa ako spojive na prípravu jadra, je výhodný najmä produkt s vyššou molekulovou hmotnosťou približne 300 000 až 400 000. PVP 90 (molekulová hmotnosť približne 360 000) možno uviesť ako výhodný polyvinylpyrolidon.V porovnaní s podávanými formami známymi predtým z iných HVlČ-ATPázových inhibítorov so štruktúrou pyridylmetylsulñnyl-1 H-benzimidazolu je orálna forma podania podľa vynálezu výhodná hlavne V tom, že obsah vody v jadre tablety vyšší ako 1,5 hmotn. nevedie k jej zmene farby (rozkladu) aktívnej zlúčeniny. Stabilne tablety takto možno získať dokonca pri vysokom zvyškovom obsahu vlhkosti, napríklad od 5 do 8 hmotn. v granulách.Pelety možno získať aplikáciou predbežnej izolácie na sacharózové jadrá peliet a následnou aplikácoiu 30 -nćho roztoku aktívnej zlúčeniny V izopropanole s hydroxymetylpropylcelulózou ako spojivom.Izolačnú vrstvu možno aplikovať, analogicky k tabletám, použitím pripravených disperzií. Povlečeníe vrstvou, ktoráje odolná proti žalúdočnej šťave sa vykoná postupom analogickým postupu pri tabletách.Nasledovné príklady fonnulácií ilustrujú vynález podrobnejšie bez toho, aby ho obmedzovali.a)pantoprazol-Na sesquihydrát 45,1 mg b) uhličitan sodný 10,0 mg c) manitol 42,7 mg d)Crospovidone 50,0 mg e)PVP 90 (povidone) 4,0 mg Ostearan vápenatý 3,2 mga) sa mieša s určitým množstvom b), c) a d). Zvyšky b) a c) sa prídajú do čistého vodného roztoku e) a jeho pH sa upraví na väčšie ako 10 pomocou b). Granule sa získajú vo fluidnej vrstve pomocou tohto roztoku. Zvyšky d) a I) sa pridajú k suchým granulám a tablety sa vylisujú na vhodnom tabletovacom stroji.j) LB žlť oxidu železitého 100 E 172 0,025 mg k) propylénglykol 3,54 mgg) sa rozpustí vo vode, pridá sa h) a tiež sa rozpustí(A). i) a j) sa suspendujú vo vode použitím vhodného miešača (B). A a B sa spoja. Po pridaní k) suspenzia sa okamžite situje pred ďalším spracovaním, počas ktorého sa jadra tabliet získané v časti I. potiahnu vrstvou s primeranou hrúbkou suspenzie vo vhodnom zariadení.III. Potiahnutie vrstvou, ktorá je odolná proti žalúdočnej šťaveCelková hmotnosť na tabletu potiahnutú vrstvou odolnou proti žalúdočnej šťave mg1) sa rozpustí vo vode, pridá sa m). Disperzia sa pred ďalším spracovaním situje.III. sa rozprašuje vo vhodných prístrojoch na predizolovanćjadrá získané v časti II.I. Jadrá peliet a) pelety zo sacharózy (0,7 až 0,85 mm) 950,0 g b) hydroxypropylmetylcelulóza 50,0 ga) sa naprašuje vodným roztokom b) vo tluidnej vrstve (Wurstcrovým postupom)c) a d) sa následne rozpustia V 30 Vo-nom izopropanole a roztok sa rozprašuje vo iluidnej vrstve(Wursterovým postupom)na 900 g jadier peliet získaných v časti I.III. Predbežná izolácia (medzivrstva) Spôsob nanesenia povlaku sa vykoná analogicky po stupu, ktorý bol opísaný pre tablety pomocou povlakovacieho taniera, alebo vo iluidnej vrstve.IV. Poťahovanie vrstvou odolnou proti žalúdočnej šťavePostup tvorby povlaku sa vykoná analogicky postupu, ktorý bo opísaný pre tablety pomocou povlakovacieho taniera, alebo vo tluidnej vrstve.Kapsule vhodnej veľkosti (napríklad l) sa potom plnia peletami.1. Liečivo na orálne podanie vo forme peliet alebo tabliet, odolné proti žalúdočnej šťave pričom pelety, alebo tablety pozostávajú z jadra, V ktorom je prítomná aktívna zlúčenina alebo jej fyziologicky prijateľné soľ v zmesi s jedným alebo viacerými spojivamí, plnivami, a akje to potrebné, s inými pomocnými látkami, a ak je to potrebné s jednou, alebo viacerými fyziologicky prijateľnými anorganickými zásadami, jednej, alebo viacerých vodorozpustných medzivrstiev obklopujúcich jadro a vonkajšej vrstvy, ktorá je odolná proti žalúdočnej šťave,vyznačuj úce sa týmžeaktivnouzlúčeninou jadra je pantoprazol, spojivom je polyvinylpyrolidon a/alebo hydroxypropylmetylcelulóza a voliteľne manitol ako plnívo.2. Liečivo podľa nároku 1 v tabletovej forme, v y z n a č u j ú c e s a t ý m, že spojivomje polyvinylpyrolidon a/alebo hydroxypropylmetylcelulóza a plnivom manitol.3. Liečivo podľa nároku l vo forme peliet, v y z n ač u j ú c e s a t ý m, že spojivom je polyvinylpyrolidon a/alebo hydroxypropylmetylcelulóza.4. Liečivo podľa nároku l alebo 2, alebo 3, v y Illz n a č uj ú c e s a tý m, že tyziologicky prijateľnou soľou aktívnej zlúčeninyje pantoprazol sodný.5. Liečivo podľa nároku l alebo 2, alebo 3, v y z n a-č uj ú c e s a t ý m, že fyziologicky prijateľnými zásadami sú anorganicke zlúčeniny na báze soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín a kovov zemín so slabými kyselinami alebo farmaceuticky prijateľné hydroxi dy, alebo oxidy kovov alkalických zemín alebo kovov zemín.6. Liečivo podľa nároku l alebo 2, alebo 3, v y z n ač u j ú c e s a t ý m, že zásaditou fyziologicky prijatcľnou anorganickou zlúčeninou je uhličitan sodný.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/32, A61K 9/28, A61K 9/54, A61K 9/20, A61K 9/24, A61K 31/44

Značky: podanie, orálne, tabliet, liečivo, formě, peliet

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-278566-liecivo-na-oralne-podanie-vo-forme-peliet-alebo-tabliet.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Liečivo na orálne podanie vo forme peliet alebo tabliet</a>

Podobne patenty