Topický gélový prípravok s imunomodulačnými vlastnosťami

Číslo patentu: 277698

Dátum: 08.06.1994

Autori: Ducková Katarína, Kučera Jozef, Kuniak Ľudovít, Augustín Jozef

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Riešenie sa týka topického gélového prípravku s imunomodulačnými vlastnosťami. Prípravok obsahuje 1 až 7 % hmotn. beta/1-3/-d-glukánu izolovaného z plodnice huby hlivy ustricovej (Pleurotus ostreatus) a masťový alebo krémový základ do 100 % hmotn. Krémový základ prípravku môže pozostávať z 7,5 až 10,5 % hmotn. olejovej fázy, výhodne cetylstearylalkoholu a tekutého parafínu, 5,5 až 87,5 % hmotn. vody, 0,5 až 1 % hmotn. emulgátora, 0,1 až 1 % hmotn. gélotvornej látky, výhodne karboxyvinylpolyméru, 0,1 až 1 % hmotn. trietanolamínu, 0,2 až 0,3 % hmotn. antimikrobiálnej prísady, 3 až 15 % hmotn. humektantnej látky a/alebo 3 až 10 % hmotn. urýchľovača penetrácie. Masťový základ prípravku môže obsahovať 30 až 60 % hmotn. makrogolu 200 až 600, 30 až 60 % hmotn. makrogolu 1000 až 2000 a 0,2 až 0,3 % hmotn. antimikrobiálnej prísady. Masťový alebo krémový základ prípravku môže taktiež obsahovať 1 až 3 % hmotn. chlórhexidínu alebo 1 až 3 % hmotn. antimykotického liečiva, výhodne 5-brómsalicyl-4-chlóranilid.

Text

Pozerať všetko

(11) Číslo dokumentu SLOVENSKÁ REPUBLIKA ,(51) Int. C 15 Číslo prioritnej prihlášky A 61 K 31/715Krajina priority ÚRAD Dátum zverejnenia 08.06.94 PRIEMYSELNÉHO vLAsTNÍcTvA Dátum oznámenia o udelení vo Vestníku 08.06.94 SLOVENSKEJ REPUBLIKY(73) Majiteľ patentu Univerzita Komenského, Bratislava, SK(72) Pôvodca vyuálezu DUCKOVÁ Katarína Doc. RNDr. CSc., Bratislava, SK KUČERA Josef Doc. RNDr. CSc., Bratislava, SK KUNlAK Ľudovít Ing. CSc., Bratislava, SK AUGUSTIN ĺozefPhamxDr. CSc., Bratislava, SK(S 4) Názov vynálezu Topický gélovy prípravok s imnmomodulačnými vlastnosťamiRiešenie sa týka topického gélovćho prípravku s imunomodulačnými vlastnosťami. Prípravok obsahuje l až 7 hmotn. beta/l-»B/-D-glukánu ÍZDÍOVaDČhO z plodníce huby hlivy ustrícovej (Pleurotus ostreatus) a masťový alebo krémový základ do 100 hmotu Krémový základ prípravku môže pozostávať z 7,5 až 10,5 hmotu. olejovej fázy, výhodne cetylstearylalkoholu a tekutého parañnu, 5,5 až 87,5 lunotn. vody, 0,5 až l lnnotn. emulgátora, 0,1 až 1 hmotu. gélotvornej látky, výhodne karboxyvinylpolyméru, 0,1 až 1 hmotu. trletanolamínu,0,2 až 0,3 hmotu. antimikrobiálnej prísady, 3 až 15 hmotu. humektantnej látky alalebo 3 až 10 hmotu. urýchľovača penetrácie. Masťový zaklad prípravku môže obsahovať 30 až 60 hmotu. makrogolu 200 až 600, 30 až 60 hmotn. makrogolu 1000 až 2000 a 0,2 až 0,3 hmotu. antimikrobiálnej prísady. Masťový alebo krémový základ prípravku môže taktiež obsahovať 1 až 3 hmotu. chlórhexidlnu alebo 1 až 3 hmotn. antimykotického liečiva, výhodne S-brómsalicyl-Ił-chlóranilid.Vynález sa týka topického gélového prípravku s imunomodulačnými vlastnosťami.Kvasinkové, ale aj ñingálne beta/l-»B/-D-glukány sú dôležitou súčasťou polysacharidovej skupiny imunomodulačnýeh látok, ktoré stimulujú základné obranné systémy hostiteľa. Nositeľom ich ímunomodulačnej aktivity je betall-ůl-D-glukozidicky viazaný hlavný polysacharidový reťazec, ktorý môže byt vetvený do rôzneho stupňa. (Veisberg G. E., Golosova I. V. Zh. lvíicrobiol. Epidemiol. lmunol. 41, 96 (l 964) Sankyo Cs LZD Belg. p. 883,444 (1930.0 glukánoch ako perspektívnych imunostimulačných látkach pojednávajú viacerí autori (Tmovec T. a spol. Čs. fysiol. 36, 244 (1987), Leibovich S. J., Denon D. J. Reticuloendo - thel. Soc. 27, l (1980), Di Luzio N. R. Trends Pharrnacol. Sci. 4, 344 (1983.Imunofarmakologicky aktívne látky pôsobiace na základné obranné systémy hostiteľa môžu ovplyvniť počet, funkčnú aktivitu a interakcie makrofágov T a B lymfocytov, NK buniek, ako aj ich humorálne a sekretorické komponenty. Môžu teda nešpeciñcky moditikovať rozsiahly súbor bakteriálnych, hubových, parazitámých a vínisových infekcii. Mechanimius pôsobenia glukánov sa výrazne odlišuje od mechanizmu pôsobenia chemoterapeutík alebo antibiotík (Tmovec T. a spol. Farm. obzor S 6, 271 (1987), Ostad E., Seljelid R. Acta path. microbiol. Sound. 88, 97 (1980),Lehnborg G. Hedström K. G., Nord C. E. J. Reticuloendothel. Soc. 32, 347 (1982.Aj ďalšie práce potvrdzujú, že ide o látky, ktoré si zasluhujú mimoriadnu pozomosť a čo najrýchlejšie uvedenie do praxe. Tak napriklad je overené, že beta/l-3/glukány zvyšujú imunitu oproti rôznym bakteriálnym a vírusovým ochoreniam, majú protinádorový účinok, ďalej potencujú účinok antibiotík, rovnako sa potvrdil aj rádioprotektívny efekt (Komasu N. a spol. US Pat. 3343247 (1976), Miyaehi M. a spol. Ger. Oíľen. 3,032,636 (1981), Patchen M. Surv. lmunol. Res. 2,237 0983) Pospíšil a spol. Experiencia 38, 1232 (1982),Tmovec T., Nyulassy Š. lmunofarmakológia lukánov. Konf. Stará Lesná, 1990 Navarová J. a spol. s fysiol. 36, 244 (1987.Imunodeíicientné stavy sú príčinou komplikácii v pooperačných stavoch spôsobených mikroorganizmami(napr. Candida albicans), rovnako nepriaznivo ovplyvňujú liečbou popálenín a dekubitov (deticiencia makrofágového aparátu).Imunostimulátory môžu pozitivne msiahnuť do do liečby rozsiahlych kožných defektov (napr. ulcus cruris) a to aj u pacientov, ktorí boli na inú liečbu rezistentní.Prisada niektorých liečiv môže potenciovať účinok glukánu, alebo naopak glukán môže potenciovať účinok liečiva, a tým zlepšovať celkový liečebný efekt. Tak napríklad na liečenie popálenin je vhodná kombinácia glukánu a chlórhexidínu, ktorý má široké antibakteriálne spektrum podmienené prítomnosťou halogćnového arylu. Podobne sa potenciuje účinok antimykotíka S-bróm-salicyl-ćl-chlóranilidu v prítomnosti glukánu.V ČSFR bol vypracovaný originálny spôsob prípravy beta/l-ñ/-D-glukánu (Pat. 274918). Podľa tohto paten Z 5tu sa beta/l-ñ/-D-glukán pripravuje z plodnic hlivy ustricovej (Pleurotus ostrêatus) alkalickou hydrolýznu a extrakciou rozpustných glukánov pôsobe-ním vodného roztoku hydroxidu sodného alebo draselného s koncentráciou 0,1 až 0,2 mol.l-1 pri teplote 95 až 100 °C počas 2 až 3 h, následne sa nerozpustný beta/1-3/glukán odtiltruje, premyje, vybieli chloritanom sodným, vybielený produkt sa dehydratuje organickým rozpúšťadlom, ktoré sa z produktu odstráni odparenírn.Pripravený beta/l-ůl-D-glukán sa vyznačuje veľmi dobrými imunomodulačnými vlastnosťami,preto bolo potrebné sformulovať vhodnú liekovú formu pre celú šírku topickej aplikácie.Podstata topického gélového prípravku podľa vynálezu, spočíva vtom, že obsahuje 1 až 7 hmotn. beta/l-ił/-D-glukànu izolovaného z plodníc huby hlivy ustricovej (Pleurotus ostreatus) a masťový alebo krémový základ do 100 hmotn Krémový základ prípravku môže pozostávať z 7,5 až 10,5 hmotn. olejovej fázy, výhodne cetylstearylalkoholu s tekutého paraíinu, 5,5 až 87 lunottn. vody, 0,5 až l hmotn. emulgátora, 0,1 až l lunotn. gélotvornej látky,výhodne karboxyvinylpolyméru, 0,1 až 1 hmotn. trietanolamínu, 0,2 až 0,3 hmotn. antimokrobiálnej prísady, 3 až 15 hmotn. humektantttej látky alalebo 3 až 10 hmotn. urýchľovač penetrácie. Masťový základ prípravku môže obsahovať 30 až 60 łunotn. makrogolu 200 až 600, 30 až 60 hmotn. makrogolu 1000 až 2000 a 0,2 až 0,3 hmotn. antimikrobiálnej prísady. Masťový alebo krémový základ prípravku môže taktiež obsahovať 1 až 3 hmotn. chlórhexidínu alebo l až 3 hmotn. antimykotického liečiva, výhodne 5-bróm-salicyl-4-chlóranilid.Aby sa dosiahli čo najlepšie klinické výsledky,kladie sa veľký dôraz na správnu formuláciu liekovej formy. Dôležitý je výber jednotlivých komponentov,ktoré môžu významne ovplyvniť účinnosť takéhoto prípravku. Preto sa komponenty starostlivo predklinicky skúšali a z mnohých rôznych variantov sa uvádzajú tie, ktoré sa ukázali ako najvhodnejšie. Masťové a krémově základy a v nich obsiahnuté zloäty môžu význanme meniť účinnosť a stabilitu inkorporovaného liečiva. Na základe výsledkov sledovania vplyvu uvedeného prípravku na priebeh a hojenie experimentálneho poranenia kože sa preukázalo, že rana ošetrená prípravkom podľa tohto vynálezu sa výrazne rýchlejšie hojí, prominencia jazvy nad okolie napriek výraznej šírke jazvy je minimálna,dokonca sa obnovia vlasové folikuly a celkové zhojenie rozsiahlej rany možno charakterizovať ako zahojenie s kozmetickým efektom.Pri formulácii topického prípravku podľa vynálezu sa dala prednosť takým pomocným látkam, ktoré potenciujú hojivý a epitelizačny vplyv použitého liečiva. Zohľadñovala sa aj požiadavka, aby prípravok mal čo najlepší kontakt s postilmutým miestom, aby sa zaistila jeho dobrá priľnavosť, ľahká zmývateľnosť a dobrá liberácia liečiva. Prípravok musí mať aj požadované chemické a teologická vlastnosti a musí tiež zaručiť dobrú stabilitu liečiva. Súčasťou základu je tiež látka zvyšujúca penetráeiu účinnej látky, čim sa zaručí jej lepšia biologická dostupnosť z prípravku.V 40 g vodného roztoku obsahujúceho 0,2 g metylparabénu a 0,1 g propylparabénu ako antimilcrobiálnych prísad sa disperguje 0,1 g karboxyvinylpolyméru, pridá sa 0,1 g tríetanolamínu a dôkladne sa mieša, kým vznikne rovnorodý gél. oddelene sa pri teplote do 80 °C zmieša 0,5 g cetylstearylalkoholu, 7 g tekutého paraflnu a 0,5 g emulgátora. Táto disperzia sa pri teplote 40 C mieša s karboxyvinylpolymérovým gélom. Do vzniknutého krému sa po čiastkach pridá dispeizia 1 g beta/l-Ú/-D-gltlkánu v 30 g vody. Dôkladne sa zhomogenizuje a dováži sa voda na predpísanú hmotnosť.V 40 g vody sa disperguje l g karboxyvinylpolymém, pridá sa 1 g trietanolamínu a dôkladne sa mieša, kým vmikne rovnorodý gél. Oddelene sa pri teplote do 80 °C zniešajú 3 g cetylstearylalkoholu, 7 g tekutého parafínu, 1 g emulgátora 3 g urýchľovač penetrácie. Táto disperzia sa pri teplote 40 °C zmieša s karboxyvinylpolymérovým gélom. Do vzniknutćho krému sa po častiach pridá disperzia 7 g beta/l-3/-Dglukánu v 25 g vodného roztoku chlórhexidínu a zmes 0,2 g metylparabćnu a 0,1 g propylparabénu ako antimilnobiálna prísada. Dôkladne sa zhomogenizuje a dováži sa voda na predpísanú hmotnosť.40 g makrogolu 200 a 52,7 g makrogolu 1000 sa roztopi pri teplote 70 °C na vodnom kúpeli a zhomogenizuje sa do polotuhej konzístencie. Do tohto základu sa po častiach za stáleho miešania pridá zmes 7 g beta/1 -úl-D-glukánu a 0,2 g metylparabénu a 0,1 g propylparabénu ako antimikrobiálna prísada a zhomogenizuje sa.Postup prípravy ako v príklade 3 s rozdielom, že sa pridá 1 hmotn. antimykotickej látky 5-bróm-salicyl-4 chlórairilidu do makrogolcvćho základu až nakoniec spolu s beta/l-äl/-D-glukánom a antímikrobiálnou prísadou ako v príklade 2.Postup prípravy ako v príklade 3 s rozdielom, že sa pridá 3 hmotn. chlórhexidínu až nakoniec spolu s beta/l-ů/-D-glukánotn a antimilcrobiálnou prísadou.Na testovanie imunomodulačných účinkov glukánu sa použili čierne inbrednć myši-samci C 57 BL/ć, Velaz,lnnotnost 25 l 2,5 g (6 myší na 1 vzorku).Glukán v množstve 50 mglkg hmotnosti myší sa aplikoval do perítoneálnej dutiny v objeme 100 l v 24 hodinových intervaloch počas 5 dní. Na 7. deň po usmrtení sa myšiam z peritoneálnej dutiny odohral exsudát s obsahom peritoneálnych makrofágov. Po oentrifugovaní sa pridal k sedimentu Hanksov roztok,ktorý upravil počet buniek na 1 x l 07/ml Hodnotila sa baktericídna aktivita tak, že k 10 l dezintegrovanej suspenzie makrofágov sa pridalo 100 l suspenzie E. coli. Po inkubácii pri 37 °C sa 150 l nanieslo na mäsopeptónový agar, po 24 h pri teplote 37 °C sa počítali kolónie. Rovnakým spôsobom sa hodnotila kandidácídna aktivita s Candida albicans na Sabou 20raudovej pôde pri 20 °C. Výsledky tohto hodnotenia sú uvedené v tabuľke. Tab. l Mikrobicídna aktivita vzoriekTestovací Kontrolná Samotný Glukán mikroorg. vzorka glukán chlórZ výsledkov vyplýva, že imunomodulačná aktivita glukánu vyjadrená milcrobicídnou aktivitou peritoneálnych makrofágov na bunky E. coli a C. albicans bola v obidvoch prípadoch významná. Počet buniek mikroorganizmov poklesol u E. coli o 30 u glukánu samotného a o 10 u glukánu V kombinácii s chlórhexidínom. V prípade C. albicans sa zistil 66 pokles u glukánu a 74 pokles u glukánu kombinovaného s chlórhexidínomlmunostimulačný účinok glukánu bol jednoznačne potvrdený aj ďalšími experimentami na zvieratách. Zistilo sa, že mortalita myší po 10 dňoch od indukovanej mikrobiálnej infekcie (Listeria monocytogenes alebo Haemophilus influenzae) bola u myší neošetrených glukánom až 80 resp. 90 , zatiaľ čo monalita myší ošetrených glukánom (5 mglkg hmotnosti, peritoneálne) 24 hodín pred indukovanou infekciou bola len 5 , resp. 20.Fyziologická indiferentnosť topických prípravkov s imunomodulačnou látkou bola hodnotené skúškou na kožnú dráždivosť podľa Československého liekopisu IV. Zisťovala sa lokálna reakcia na koži králikov po aplikácii skúšaného prípravku pri porovnani so štandardom - bielym vazelínom. Skúška sa previedla na 6 bielych králikoch o hmotnosti 2,5 kg. Skúšaný prípravok sa aplikoval štyri za sebou idúce dni a piaty deň po aplikácii sa vizuálne určil stupeň reakcie. Hodnotil sa erytém a edém kože, pričom intenzita reakcie v obidvoch pripadochv sa vyjadrila stupňom podráždenia podľa tabuľky v CSL 4, I/139. Na koži pokusných zvierat neboli pozorované žiadne zmeny. Všetky skúšané topické prípravky s glukánom vyhoveli skúške na dermálnu dráždivosť podľa ČSL 4.Stabilita prípravkov sa zisťovala jednak mýchlenými testami stability po dobu 3 mesiacov pri cyklickom striedaní teplôt -5 °C a 20 °C po 24 hodinách, jednak 12 mesačným skladovaním pri teplotách 5 °C, 18 až 25 °C a 37 °C. Hodnotil sa mhľad prípravku, jeho pH a obsah liečiva. Výsledky preukázali, že v priebehu skladovania nedošlo ku zmenám v zásadných ukazovateľoch kvality prípravku.Topický gélový prípravok, podľa vynálezu, má schopnosť stimulovať základné obrarmé systemy organizmu. Môže byť preto použitý v humánnej medicína na urýchlenie hojenia popálenín, odberových miest po kožných transplantátoch, vredov predkolenia,povrchových rán po chirurgických zákrokoch, kožných plesňových ochorení a pod1. Topícký gélový prípravok s imunomodulačnými vlastnosťami vyznačujůci sa tým, ž obsahuje l až 7 hmotu. beta/l-B/-D-glukánu 5 ízolovaného z plodnice huby hlivy ustricovej (Pleurotus ostreatus) a masťový alebo krémový základ do 100 hmot2. Topícký gélový prípravok podľa bodu l,vyznačujúci sa tým,žekrémovýzáklad 10 tvorí 7,5 až 10,5 hmotu. olejovej fázy, výhodne cetylstearylalkoholu a tekutého parafínu, 5,5 až 87,5 hmotu. vody, 0,5 až 1 hmotu. emulgátora, 0,1 až l hmotn. gélotvoméj látky, výhodne karboxyvinylpolyméru, 0,1 až 1 hmotu, trietanolamínu, 0,2 až 0,3 15 luuotn. antimikrobiálnej prísady, 3 až 15 hmotn. humektantnej látky alalebo 3 až 10 hmotu. urýchľovača penetrácie.3. Topícký gélový prípravok podľa bodu l,vyznačuci sa týnužcmasťovýzákladtvorí 20 zmes 30 až 60 hmmm. makrogolu 200 až 600, 30 až 60 lnnoin. makrogolu 1000 až 2000 a 0,2 až 0,3 hmotu. antimikrobiálnej prísady.4. Topícký gélový prípravok podľa bodu 1, 2, 3,vyznačuci sa tým,ž 2 masťový alebo 25 krćmový základ obsahuje l až 3 hmotn. chlórhexidinu alebo 1 až 3 hmotu. antimykotického liečiva, výhodne 5-brómsalicyl-4-chlóranilid.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/715

Značky: gelový, prípravok, topický, vlastnosťami, imunomodulačnými

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-277698-topicky-gelovy-pripravok-s-imunomodulacnymi-vlastnostami.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Topický gélový prípravok s imunomodulačnými vlastnosťami</a>

Podobne patenty