Způsob výroby hexahydro-4-acyloxymethyl-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Autor vynálezu STANÉK JAN in. CSc., EK JAROSLAV doc. łng. asc.,mmm VLADISLAV ing. CSc. , VOTAVA VLADIM R ing., PRAHA, ÁK BOHUMIL in ČAPEK(57) Způsob výroby hexahydro-4-ecy 1 oxymethyl-5-hydroxy-2 H-cyk 1 openta/b/-furan-2-onů obecného vzorce I, kde R značí alkyl s I až 3 atomy uhlíku z ô -laktonu obecného vzorce II, kde R má shora uvedený význam a X značí atom chloru nebo bromu, působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu v prostředí tetrahydrofuran-peroxid vodíku spočívá V tom, že se k přípravě rozpouštědlového systému tetrahydrofuran-peroxid vodíku popřípadě dioxan~-peroxid vodíku použije peroxid vodíku,jehož pH bylo pomocí hydroxídu barnatého upraveno na hodnotu 6,5 až 6,7, načež se po rozpuštění 8 -laktonu obecného vzorce II V uvedené směsi upraví její pH přídavkem uhličitanu lithného na ho otu 7,5 až 8,0 a při teplotě -2 až 5 C přidá během 2 až 5 hodin vodný roztok 1,8 až 2,2 M hydroxidu 1 ith~ ného k udržení hodnot pH směsi v rozmezí výše uvedeném, načež se po ukončené reakci směs zředí vodou a přebytek peroxidu vodíku.se odstraní pevným siřičitanemoalkalického kovu při teplotě 20 až 50 G a potom se produkt při výše uvedené teplotě extrahuje ethyl-,isopropyl- nebo butylacetátem a nakonec po odpaření rozpouštědel se přečístí krystalizacf z alifatíckého uhlovodiku obsahujícího 5 až 10 atomůcs 268 616 B 1 Vynález se týká způsobu výroby hexahydro-4-acyloxymethyl~ 5-hydroxy-2 H-cyklopenta/b/L furan-2-onů obecného vzorce I, kde R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku. Sloučeniny obecného vzorce I,mv. Goreyho lakton patří mezi významné meziprodukty při výrobě přírodních prosteglandinů i jejich syntetických analogů. IV současné době je známo několik syntetických postupů (Bindra J. S., Bindra R., v knize Prostaglandin Synthesis, Academia Press, N. Y. 1977, Roberts S. M., Newton B. F.v knize Prostaglandin and Thromboxanes, Butterworths Scientific, Londýn 1982, Noyori R.,Suzuki H. Ángew. Chem. Int. Ed. Engl. gg, 847 (1984) Caton M. P. L. Bart T. W. Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research lg, 73 (1985, kterými Je možné připravit nejen všechny základní přírodní prostaglandiny, ale i jejich různě modifikovaná analoge. Jedním z neáčastěji používaných postupu je tzv. norbornadienová cesta, která přináší různé varianty synthesy coreyho laktonu, většinou značně složité, viz dříve uvedené citace a dále US patentní spisy č. 3 992 438 (1976), č. 3 943 151 (1976). V Jednotlivých stupních těchto syntéz je v převážně většině nutné izolovet jednotlivé olejovitě meziprodukty pomocí chromatografických metod. Podle způsobu chráneného autorským osvědčením č. 276 905 se přeměna.8-lektonu kyseliny (2-acetyl-oxymethyl-5-ha 1 ogen-3-hydroxycyklopenten-1-yl)octové obecného vzorce II na 5-lakton obecného vzorce I provádí v roztoku tetrahydrofuranu a peroxidu vodíku působením 2 N hydroxidu lithného při teplotě místnosti,bez kontroly pH reakční směsi. Při tomto provedení se získá ö~lakton obecného vzorce I medovité konzistence a obsahuje pod B 5 žádané látky. Tyto skutečnosti značně znevýhodňují výše uvedený způsob výroby Jak z technologického hlediska, zvýšená pracnost při izolací následných meziproduktů, tak i z ekonomického hlediska.Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby hexahydro-4-acyloxymethy 1-5-hydroxya 2 H-cyklopenta/b/furan-2-onů obecného vzorce I, kde R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na 8-lakton obecného vzorce II, kde R má vpředu uvedený význam a X značí etom chloru nebobromu, působí vodným roztokem hydroxidu lithného v rozpouštědlovém systému obsahujícím tetrahydrofuran-peroxid vodíku, popřípadě dioxan-peroxid vodíku, přičemž k přípravě rozpouštědlového systému se použije peroxid vodíku, jehož pH se upraví hydroxidem barnatým na hodnotu 6,5 až 6,7. Po rozpuštění 5-1 aktonu obecného vzorce II v rozpouštědlovó směsi, upraví se její pH uhličitanem lithným na hodnotu 7,5 až 8,0 a při teplotě -2 až 5 °C se přidá během 2 až 5 h vodný roztok 1,8 až 2, M hydroxidu lithného tak, aby pH směsi se udrželo v rozmezí výše uvedených hodnot. Průběh reakce se kontroluje pomocí tenkovrstvé Chromatografia Po ukončeném přesmyku se reakční směs zředí vodou a přebytečný peroxid vodíku se odstraní přidáním tuhého siřičitanu sodnčho při teplotč 20 až 50 OC, s výhodou 30 až 35 OC. Přítomnost peroxidu se prokazude pomocí jodoškrobové reakce. Po dokonalém odstranění peroxidu vodíku se reakční směs ohřeje na teplotu cca 40 °C a produkt se extrnhujc ethyl- nebo ísopropyl- nebo butylacetátem,jehož spojené podíly se promyjí solankou a po vysušení anorganickým sušidlem se rozpouštědla odpaří. Krystalizací destilačního zbytku z alífatického uhlovodíku s 5 až 10 atomy uhlíku, s výhodou cyklohexanu, se získá krystalícký produkt ve vysoké čistotě (nad 95 podle stanovení pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie) a výtěžku nad 80 .Výhodou způsobu podle vynálezu je vedle jednoduchého provedení vysoký výtěžek e čistota produktu. Zvláště vysoká čistota umožňuje v dalších reakčních stupních podstatně intenzífikovat proces, což představuje značný ekonomický přínos.vynález e jeho účinky jsou hlíže vysvětleny v následujících příkladech provedení, které neomezují rozsah předmětu vynálezu.K 10,8 g 6-laktonu obecného vzorce II, kde R značí CH 3 n X značí otom chloru, rozpuštřného ve 117 ml tetrehydrofurnnu bylo po ochlazení na O až 3 °G přidáno během 1 hodiny po kapkách 59 ml 30 peroxidu vodíku, jehož pH bylo předem upraveno pomocí 0,1 N roztoku hydroxidu barnatého Ba(OH)2 na hodnotu 6,6. Po přidání peroxidu vodíku bylo pH reakční směsi upraveno vodným roztokem uhličitanu lithného na hodnotu 7,5 a při teplotě -1až 1 °C bylo přidáno za intenzívniho míchání během 5 hodin 238 ml ZH roztoku hydroxidu lithného tak rychle, aby pH reakční směsi bylo v rozmezí 7,5 až 8. Po dalších 2,5 hodinách míchání (v případě poklesu pH pod hodnotu 7,5 se upraví přidáním roztoku hydroxidu lithného na shore uvedené rozmezí) byla reakce ukončena. Kontrola se provádí pomocí tenkovrstvé chromatograrie. Potom bylo přidáno I 25 ml vody a po částech přidáno 70 g pevného siřičitanu sodného k rozkladu přebytečného peroxidu vodíku, přičemž teplota směsi stoupla ně 30 až 35 °C. Po ukončeném rozkladu peroxidu (kontrola jodoškrobovou reakcí) cca za 15 až 20 minut, byla směs zahřáta na cca 40 °C, organické vrstva oddělena a.vodná fáze extrahována 5 x 24 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly byly po promytí solankou,.vysušeny bezvodým sírsnem hořečnatým (5 3) a rozpouštědla oddestilovâna za sníženého tlaku(2,6 až 5 kPa) na rotační odparce. Z destilačního zbytku bylo po krystalizaci z cyklohexaJ nu získáno 8,35 5 (84 ) krystalické látky t. t. 65 až 70 °C, který podle vysokotlakě kapalinové chromatograľie má shodný eluční čas se standardem a obsahuje 96,5 produktu ohmného vzorce I. kde R značí CH 3 skupinu. Infračervené spektrum (chlorororm) obsahuje pásy 1 770 cm 1 odpovídá valenční vibreci C 0 skupiny v 6-laktonu a 1 740 cm 1 odpovídá va. lenční vibraci CO skupiny v acetátovém zbytku.K roztoku 12,87 5 8-laktonu obecného vzorce II, kde R značí CH 3 a X značí atom bromu,ve 110 ml tetrahydrofuranu bylo po ochlazení na O až 2 °C přikapáno během 45 minut 60 ml 30 peroxidu vodíku s hodnotou pH 6,55, načež pH reakční směsi bylo přídavkem uhličitanu lithného upraveno na hodnotu 7,6. Dále bylo postupováno jako v příkladu 1 a získáno 8,43 g(85 ) krystalů t. t. 63 až 71 °C, které podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahují 96,2 produktu obecného vzorce I, kde R značí CH 3 skupinu. Eluční čas i infračervené spektrum jsou shodnć s ůdaji získonými se standardní látkou.Ke směsi 1,29 5 5-laktonu obecného vzorce II, kde R značí CH 3 a X značí atom bromu a 11,4 ml dioxanu bylo při teplotě -1 až I °C přidáno po kapkáoh za míchání během 30 mi~ nut 6 ml 30 peroxidu vodíku, jehož pH bylo pomocí hydroxidu bernatěho předem upraveno na hodnotu 6,6. Po upravení pH reakční směsi přídavkem uhličitanu lithného na hodnotu 7,65 byl přikapán 2 M roztok hydridoxidu lithného. Po analogickám zpracování reakční směsi jako V příündu 1 bylo získáno 854 mg (86,5 § krystaliokého produktu t. t. 65 až 70 °C, jehož spektrňłní charakteristiky jsou shodné se standardní látkou.obecného vzorce I, kde R značí alkyl s I až 3 atomy uhlíku z 8-lnktonu obecného vzorce II, kde R má shore uvedený význam a X značí atom chloru nebo bromu, působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu v prostředí tetrahydrofuran-peroxid vodiku, vyznačující se tím,že se k přípravě rozpouštědlového systému tetrahydroruran-peroxid vodíku, popřípsdě dio xan-peroxid vodíku, použije peroxid vodíku, jehož pH bylo pomocí hydroxidu barnatého uprs-veno na hodnotu 6,5 až 6,7, načež se po rozpuštění 6-laktonu obecného vzorce II v uvedená směsi upraví Její pH přídavkem uhličitanu lithného na hodnotu 7,5 až 8,0 s při teplote -2 až 5 °C přidá během 2 až 5 hodin vodný roztok 1,8 až 2,2 M hydroxidu lithného k udržení hodnot pH směsi v rozmezí výše uvedenám, načež se po ukončené reakci směs zředí vodoun přebytek peroxídu vodíku se odstroní pevným siřiňitnnem alkalického kovu při teplotě 20 až 50 °c, potom se produkt při výše uvedené teplotč extrahuje ethyl-, isopropyl- nebo bu» tylacetátem a nakonec po odpaření rozpouštědel se přečistí krystalízací z alifatického uhlovodíku obsahujícího 5 až 10 atomů uhliku.2. Způsob podle bodu 1, vyznaoující se tím, že Jako alifatický uhlovodík se použije hexan nebo cyklohexan.

MPK / Značky

MPK: C07D 307/935

Značky: výroby, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-268616-zpusob-vyroby-hexahydro-4-acyloxymethyl-5-hydroxy-2h-cyklopenta-b-furan-2-onu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby hexahydro-4-acyloxymethyl-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů</a>

Podobne patenty