Způsob přípravy čistých enantiomerů 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrobenzo/4,5/cyklohepta/1,2- b/thiofen-10-onu

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

FEDERÄLNÍ ÚŘAD PRO VYNÄLEZYZjaľtsołv jiřípravy čistých onantiomerfi157 Řešení sjmadá do oboru syntetických léčiv. jeho pře»dmětem je způsob přípravy čistých enantiomorü 4-1-methy 1-4-piperidyliden-4,9-dihydrobenzo 4,5 cyklohepta 1,2 ~bthiofen-10-onu 1, ktorý je v racemické formě známý jako antihistałminově .a antianafylakticlçy vysoce účinný ketotifen,používaný jako profylaktikunl v therapii bronchiälniho asthmatu. jeho štěpení na antipódy se provede podle řešení krystalizacĺ diastereoisomerních směsi 11 solí s kyselinami Jr- nebo ~-0,0-dibenzoy 1-Dnebo L- vinnou nebo - nebo ~~ 0,0-dip-to 1 uy 1-Dnebo Lj-vinnou do konstantní optické rotace, homogenní soli se potom rozloží vodným amoníakem a opticky čisté báze - a --ketotifenu se izolují extrakcí organickými rozpouštědly, odpařeiním extraktů a krystaiizací z ethanoiu, přičemž .k ovvěření optické čistoty se použije isotachonoresy s beta-cyklodexťtrinem jako aditivem vedoucĺho elektrolytu. Ve formě solí jsou oba enantiomery ketotifenu I vysoce účinnými H 1-antihistaminiky a -isomer má značnou účinnost antianvafylaktoidní a relativně značnou účinnost antimuskarinovou.Vynález se týká způsobu prípravyistých euantiomerů 4-1-methyl-4-piperidyli en-4,Q-dihydrobenzo/4,5/cyklohepta/l,ZI-b/thi-ofen-lü-onu vzorce I lZnámými syntetickými postupy Waldvogel E. et al. Helv. Chim. Acta 59, 866, 1976 Německé (NSR zveřejňovací spisy číslo 2 302 970, 2 144 490 a 2 111071 US petenty č. 36.82 930, 3 960 894 a 4128 549 se získává opticky inaktivní látka vzorce I, která ve formě soli s fumarovou kyselinou vykazala vynikající antihistaminové, antialergícké a antianafylalcwtické vlastnosti Martin U. a Römer D. Arzneim-Forsch. 28, 770,1970 Triangel 17, 141, 1970 Pharmacol. Biochem. Prop. Drug Sulbst. 3, 42.4, 1981 a našla rozsáhlé praktické použití jako profylaktik-um záchvatů bronchiälníhso astmatu Castaňer I., Hilller K. Drugs Future 2, 108,1977 3, 163, 1978 Alhadeff M. Med. Actual. Drugs Today 14, 367, 1978 Craps L. Sandoz Revue 1981 2, 15. Látka vzorce I je známá pod mezináreclním generlckým jménem ketotifen.Molekula ketotifenu l neobsahuje centrum asymetrie a na první pohled tedy nepřípvouští možnost chiraulity a štěpení na optické antipody enantiomery Takovou možnost nenaznačila ani podrobná práce popisující fvzikálněchemickou .a analytickou charakterizaci ketotifenu (I) Mikotilč-Mihun Z. et al. Acta Pharm. Jugosl. 33,129, 1983 Yugosl. Chem. Papers 8 1, 23,1984 ani studie metabolismu ketotitenu I Le Bigot j. F. et al. Drug Metab. Díspns. 11, 585, 1983.Naproti tomu studie molekulárních modelů ketotiienu I ukázala, že neplanární prostřední kruh tricyklického systému dává možnost existence dvou mezních konformací, jejichž inverse je prítomnosti ketoskuupiny značné ztížena a které by mohly představovat do značné míry stabilní ena-ntiomery ketotiienu I. Podobný jev byl pozvorovän v případě S-substit-uovaných derivátů Cyproheptadinu, u nichž byla prokázána existence stabilních chirälních konformerů Ebnöther A. et al. Helv. Chim. Acta 48,1 237, 1965 Remy D. C. et al. j. Med. Chem. 20, 1 013, 1977.,správnost uvedené domněnky byla experimentálne potvrzena analyticky kaupilárníisotachof-orézou a níikropreparací. V literatuře existence chirality molekuly ketotiľenu I zatím uvedena nebyla a její objev je nutno považovat za upřekvaipující. Způsob štěpení racemického ketotiíe-nu I na antipody je předmětem predloženého vynálezu.K štěpenĺ racemické látky vzorce I lze použít krystalizuací směsi diastereoisomerů,které vznikají neutralizací látky vzorce I opticky aktivnimi kyselinami obecného vzorce IIve kterém R je .atom vodíku nebo methyl,přičemž v těchto solích s výhodou pripadá na 1 m-olekulu báze vzorce l 1 rnolekula kyseliny obecného- vzorce II. de tedy o opticky aktivní hyvdrogendibenzoyltartaráty nebo hydrvogen-dHp-to-luyltartarätvK štěpení se tedy použije bud komerčné upřístupných kyselín -0,0-dibenz~oyl-D-vinné a --Opídibenztoyl-L-vinné, nebo podle literatury Stoll A., Hofmann A. Helv. Chim. Acta 26, 92.2, 1943 pripravených kýselln -0,0-di~p-t-oluylJ-D-vinné neboNeutratlizace racemické báze vzorce l opticky aktivnĺmi kyselinami obecného vzorce ll se provede s výhodou v ethan-olu a vyloučené diastere-oísomerní směsi se krystalizují, s výhodou z vodného ethanolu. Teploty tání jednotlivých krystalizátů nejsou charakteristické, talkže jich nelze použít jako kritéria »dosaženéh-o stupně štěpení. Krystalizace je nutné -opakovat až d-o dosažení konstantní optické rotace soli. Kromě toho je nutné z každého krystalizátu uvvolřrovat opticky aktivní bázi a i u té kontrolovat ranptickou rotaci. Úplné rozštěpeni je charalkterizováno shodnou optickou rotací dvou za sebou následujících krystalizátů a z nich uv-ol-něných bázi.ako metoda pro hodnocení dosaženého stupně štěpení se osvědčila isotachoforéza používající ý-cyklodextrinu jako aditíva vedoucího elektrolytu touto metodou lze přím-o stanovit v bázích pro-centové zastoupeni obou enantiomerů.Další poldr-obností způsobu prípravy čistých enantiomerů ketotifenu I vy-plývnají z příkl-adů, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu a není jejich úkolem vyčenpávajícím způsobem všechny možnosti popisovat. Enantiomerní báze vzorce I jsou krystalické látky, které krystallizují z etha 263-393Farmakologické hodnocení obou enantiomerů hodnocených ve formě v-odných roz« toků hyd-rogeníumarátů vykázalo určité diference, které naznačují stereoselektivitu účinků, i když ~ne příliš výraznou. Antihistamin-ový účinek (vůči histamin-Hi receptorům byl trodnocen inhibicí bron-chospasmu u morčat, vyvolávaného histaminovým aeros-olem. Střední ochranná dávka PD 50 pr-o H-j-kebotifen je 0,026 mg/kg při orälnim podání pro ~~keto~tifen je PD 50 0,013 miligramu/kg p. o.Levotočívý enantiomer se tedy V tomto testu jeví být přibližně dvakrát účinnější,než pravotočivý enantiorner. Aktivita obou enantiomerů v tomto testu je enormně vy« soká. Dále bylo srovnání provedeno hodnocením v testu anawfylaktvoidni kožni reakce u krys, která byla vyvolávána podáním látky 48/80, tj. známého liberátoru histaminu. Antianafylaktoidni účinek H-J-ketotifenu je dán střední »ochrannou dávkou PD 50 4,2 Ing/kg orálně.Pro L-J-ketotifen se nejpodařilvo stanovit hodnotu PD 50 dávka 1 mg/.kg p. o. omezuje rozvoj anafylaktoidní k-ožní reakce o 25 0/0 ve srovnání s kontrol-ou) zvyšováni dávky až do 50 mg/ľkg p. o. nevede k statisticky významnému zvýšení antianaiylaktoidniho efektu. V případě to-hotno testu se tedy pravotočivý enalntiomer jeví být účinnou k-omponentou racemátu. I když je známé, že anticholinergní a antimuskarinový účinek ketotifenu I je relativně nízky, byly oba enanti-omery srovznány z hlediska afinity k muskarinovym recept-orům v krysím m-ozku v testu in vitro, přičemž byla určována inhibice vazby ligandtl, tj. 0,5 nM (3 Hchinuklidinyllbenziláttt, k vazebným místům.Výsledky jsou uvedeny jako střední inhi~ biční koncentrace 1050. Pro -ł~-keto~tifen byla zjištěná hodnota IC 5 o 149 nM racemický ketotifen má 1050 260 nM pro--ket~otifen byla zjištěná hodnota C 50 1217 nM. Také v- tomto případě je tedy pravotočivý enantiomer účinnou komponentou racemátu. Opačeny výsledek v případě testu histaminového aeros-olu lze vysvetlit jednak skutečnosti, že H 1 antihistaminový účinek není stereoselektiv-ní a dále tím, že účinnost obou enaontíornerů je tak enormní,že 1000/0 diferexnce mezi oběma výsledky je v mezích experimentálních chyb.Z hlediska racemizace jsou oba enantiomery ketotifenu I relativně stále. K racemizaci dochází rychle při teplote tání bází 158 až 160 C 1 a dále ve vroucim vodrnémroztoku solí. Krystalizace bázi z vroucího ethanolu nevede k racemizaci. Vyplýva 7 toho, že energetická bariéra pro inverzi konformací obou en-antiomerů je značné vysoká.K roztoku 7,8 g racemické báze ketotifenu i-Iv 50 ml ethanolu se přidá 10,2 gramu kyseliny ~)-0,0-dip-to 1 uy 1)-L~vinné a směs se zahřeje k varu. Vzniklý roztok kysele soli se ponechá několik dní při 0 C a potom se odsaje vyloučená sůl. Získá se ve výtěžku 16,8 g, takže jde o směs obou diastereoisomerů.Vodným amo-niakem uvolněná báze, izolováná extrakcí benzenem a dokonalým odpařením r-ozpouštěvdla, má t. t. 159 až 162 °C apodle hodnocení isotachoforezou sestává z 54 0/0 -l a 46 9/0 --I. jedinou krystalizací této směsi 5,0 g z 350 ml 7510/0 vod ného etharnolu se získá 2,4 g naštěpené soli s t. t. 184 až 187 °C ata podle kontroly isotacboíorézou obsahuje 92 0/0 ~l. Další krystalizace 2,15 grantu této soli z 200 ml 75 ethanolu poskytuje 1,5 g hornogenního diastereoísomeru soli s t. t. 184 až 187 C aUvolněná báze taje při 159 až 162 C e than-ol a máPodle kontroly isotachoíorézou je to zcela homogenní prav-otočivá báze ketotifenuK roztoku 7,6 g racemické Ibáze ketotifenu i-I v- 15 ml ethanolu se přidá roztok 10,2 g kyseliny -0,0-dlbenzoyl-L-vinné a roztok se ponechá krystalizaci po dobu 20 dnů. Potom se oadsátim ziská 16,8 g diastereoisomerní směsi tající při 154 až 155 °C. Trojnásobná krystalizace postupně ze 140, 120 a 100 m 1 75 vodného ethanoluako v předešlem příklxadu uvolněná báze.Ide tedy opět o zcela homogenní pravotočívou bázi ketotífenu -|~-I, která je identická s produktem příklaudu 1. Systematícké zpracování Inatečných louhů, získaných v příkluadu 1 i 2 vede k Clalšímu kvantu báze )-I, což příznivé upraví výtěž 11051.-O,oľdibenzoyl-D-vixnné se provede ve 100 milílitrech ethanolu a k získanemu roztoku diastereoís-omerní směsi solí se přidá za míchání 800 m 1 etheru. Po 24 hod. stá-ní se směs solí oodsaje 27,0 g, t. t. 156 až 158 °C. Trojnásobná krystalízace z 85 ethanolu vexde k 7,2 g homogenní snolí, která taje při 158 až 160 °C .a máUvolněná báze taje při 159162 C ethanol a máce 20 ~~ 1.13,9 L, Podle kontboly isotaclwoĺ-orézou je to zcela hornogenní levotočivá báze ketotifetxttZpůsob přípravy čistých enantiomerů 4-l-methyl-éhpiperidyli-den-4,9 ~dihydroben~ zo/tł,5/cyľklohepta/l,Z-b/thiofen-lüontu vzor ce 1 Ovyznačují se tím, že se rxacenlickä báze vzorce I neutralízuje opticky xaktivními kyseHnami obecného vzorce IIve kterém R je »at-om vodĺku nebo methyl,vzniklé cliastereoisomerní směsi kyselýlch solí se krystawlízují z vodného ethanolu do ktvonstantní optické rotace, rozlo-ží se zředěným vodným amoniakenL uvolněne opticky.aktivní báze 14 nebo ~--ľ se izolují extrakcí těkavýlní a s vodou nemísítelnýmí rozp-Oušfěudly, získají se odpe řením EXIÍľâ-kĺů krystalizací z ethanolu a jejích optická Čistota se ověřĺ isotachvoforézou s (ýcyklodextrínem jako adítívem ved-Oucĺho elektrcr lytu.

MPK / Značky

MPK: C07D 409/04

Značky: způsob, přípravy, čistých, enantiomeru

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-263993-zpusob-pripravy-cistych-enantiomeru-4-1-methyl-4-piperidyliden-49-dihydrobenzo-45-cyklohepta-12-b-thiofen-10-onu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob přípravy čistých enantiomerů 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrobenzo/4,5/cyklohepta/1,2- b/thiofen-10-onu</a>

Podobne patenty