Sposob prípravy chloridu kyseliny 1H-1-terazolyloctovej

Číslo patentu: 259381

Dátum: 17.10.1988

Autor: Janda Ľubomír

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

ÚRAD PRO IYNÄWZV A OBJEVYi 75 Autor vvnñlm ANDA .YLUBOMÍR ing. csc., BRATISLAVA( 543 Spôsob prípravy chloridu kyseliny lH-l-tetrazolyloctnveiRiešenie sa týka prípravy chloridu kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej, ktorý slúži na pripravu poLosyntetlckých cefalospiorínových antibiotík s antibakteriálnou účinnosťou. Spôsob prípravy je založený na reak~ cii kyseliny lH-l-tetrazoioiyloctovej s chloridom fosforečným V prostredí oxychloridu fosforečnêhü, alebo bez reaköněho prnstredia.Vynález sa týka spôsobu prípravy chloridu kyseliny 1 H-l-tetrazolylocotovej vzorca I .Zlúčenina vzorca I sa používa na prípravu 7-1 H~tetrazo-1-1-yl-acetamido-3 ~ 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-y 1-tiometyl-3-cefémA-karboxylovej kyseliny vzorca IIktorá slúži ako polosynteticke ceľalosporlnové antibiotikum so širokým spektrom účinku proti gram-pozitívnym a gram-negatívnym baktérlám viz AO č. 242274). 1 H-l-Tetrazoolylacetylchlorid. sa uvádza ako reakčné činidlo vo viacerých patentoch viz napr. Ger. Offen 2 263 861 1972 Ger. Often 2318 829 1973 Japan Kokai74108091 1974 Ger. Dffen 2540 374 1975) Ger. Offen 2730 579 1976 týkajúcich sa prípravy polosyntetických cefalosporínových antibiotík s lH-l-tetrazolylacetamidovým zoskupením V polohe C 7-cefémového skeletu, ale ani v jednom patente nie je spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I popísaný.V týchto patentoch sa lH-l-tetrazolylacetylchlorid uvádza ako hotová zlúčenina bez uvedeného spôsobu prípravy a fyzikálnow-chemických vlastností teplota topenia,elementárna analýza, IČ spektrum a podobne).Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podľa vynalezu je založený na reakcií lH-l-tetrazolyloctovej kyseliny vzorca IllPrítomnosť oxychloridu fosforečného ako reakčného prostredia je v reagujúcej zmesi závislé od molárneho množstva reagujúcich látok kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej a chloridu fosforečnéhlo). Oxychlorid fosforečný plni funkciu reakčného prostredia médiaL ktoré umožňuje lepšie zvládnuť e 259381xotermický priebeh reakcie pri väčších molárnych navážkach.Keď množstvo reagujúcich látok neprevyšuje 0,1 mólu, tak exotermický priebeh reakcie nie je veľmi prudký. Teplota vystúpi maximálne na 60 °C a V tomto prípade prostredie P 0013 nie je nutné na umožnenie lepšieho prestupu tepla pri chladeni reagujúcej zmesi.Pri molárnych množstvách kyseliny 1 H-1-tetrazolyloctovej a chloridu fostorečného nad 0,1 molu je exotermický priebeh reakcie veľmi intenzívny a reagujúca zmes sa musí chladit. Teplota reakčnej zmesi nesmie prestúpit 60 °C, pretože nad touto teplotou sa vznikajúci chlorid kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej rozkladá, čo sa prejaví v znížení výťažkov. Na lepšie sprostredkovanie prestupu tepla a zároveň mierne potlačenie kinetiky reakcie vhodne slúži oxychlorid iosforečný ako reakčne prostredie v optimálnom štvormolárnom nadbytku voči kyseline 1 H-l-tetrazolyloctovej.Pri spôsobe prípravy zlúčeniny vzorca I bez reakčného prostredia sa vysušená 1 H-1-tetrazolyloctová kyselina naraz zmieša s ekvimozlárnym množstvom chloridu fosľorečného a po búrlivom exotermickom priebehu reakcie sa skvapalnená zmes ešte ponorí do temperovaného kúpeľa vyhriateho na 55 °C. Po oddestilovani uvoľneného oxychloridu fosforečného zo zreagovaneho chloridu fosforečného sa olejovitý zbytok vynirazi a tuhý surový chlorid sa za studena extrahuje do dichlörmetánu, čím sa jednoducho oddelí prípadná nezreagovana kyoctovej a po odkvapkaní sa sušia 21 hodín sellna lH-l-tetrazolyloctová, ktora je V chlórmetánu pri použití vodného kúpeľa vyhriateho maximálne na 30 °C dôjde k silnému podchladeniu rozpúšťadla, čím sprievod ne dochádza ku kryštalizäcii zlúčeniny vzor ca I podľa vynálezu.Spôsob izolácie zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu pripravenej v prostredí oxychloridu fosforečného je analogický ako V predchádzajúcom prípade. Rozdiel je len v tom,že z reakčnej zmesi treba oddestilovat väčšie množstvo oxychloridu fosforečného.Výhodou postupu podľa vynálezu je spoľahlivá reprodukovateľnost vysokých výťažkov chloridu kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej. Takto pripravený kryštalický svetložltý chlorid kyseliny 1 H-1-tetrazolyloctovej je stabilný a môže sa dalej použit na N-acylačnú reakciu s derivátmi 7-amínocefalosporánovej kyseliny bez ďalšieho prečlstenia.V 250 ml jednohrdlej banke sa naraz zmieša 12,8 g (3,1 mólu kyseliny 1 H-1-tetrazolyloctovej s 21,08 g 0,101 mólu chloridu fosforečného, banka sa uzavre chlórkalciovým uzáverom. Počas jednej minúty sa zmes roztopí, zároveň sa uvoľní odpovedajúce množstvo chlorovodika a rozto-penäzmes dosiahne teplotu 48 °C. Keď teplota začne voľne klesať, banka s reakčnou zmesou sa ponorí do kúpeľa tempero-vaného na 55 °C a zvyšok kyseliny v podobe drobných kryštalických hrudiek sa nechá v priebehu 5 minút doreagovať, Vzniknutý červený roztok sa odparí do sucha behom 15 minút pri teplote kúpeľa maximálne 55 °C a olejovitý zbytok sa vymrazením a trením sklenenou tyčinkcu nechá vykryštalizovať. Surový tuhý ohlorid kyseliny ll-l-l-tetrazolyloctovej sa extrahuje za studena do 200 m 1 dichlórmetánu, extrakt sa premieša s aktívnym uhlím, preľiltruje sa a odparí sa na odparke do sucha bez použitia vodného kúpeľa, alebo pri teplote kúpeľa 30 °C. ľým sa dosiahne silné podchladenie obsahu banky a chlorid kyseliny ll-I-l-tetrazo-lyloctovej kryštalizuje z roztoku v podobe žltých kryštálov.Do jednolitrovej trojhrdlej banky s miešadlom, teplomerom a prídavným lievikom sa nasype 128,09 1 mól kyseliny 1 H-1-tetrazolyloctovej a vzápätí sa naraz prileje 367,2 ml 4 móly oxychloridu tosforečneho. Počas miešania sa do reakčnej zmesi postupne prisypáva 210,8 g 1,01 mólu chloridu fosf-orečneho tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila 55 °C. Reakčnú zmes je preto treba chladit vodným kúpeľom. Po pridaní chloridu fosforečného sa zbytok kyseliny nechá ešte doreagovať v priebehu 5 minút pri teplote kúpeľa 55 °C. Vzniknutý číry červený roztok sa potom preleje do jednolitrovej banky a oxychlorid fosforečný sa odparí do sucha pri teplote kúpeľa maximálne 55 °C. Olejovitý červený zbytok sa vymrazí a trením sklenenou tyčinkou vykryštalizuje. Surový žltý chlorid kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej sa extrahuje za studena 3 × 650 ml dichlormetánu, extrakt sa premieša s aktívnym uhlím, prefiltruje sa a odparí sa na odparke pri teplote kúpeľa 30 °C. Tým sa dosiahne silné podchladenie obsahu banky a chlorid vykryštalizuje v podobe žltých kryštálov. Získa sa 131,89 až 140 g 90 až 95,2 9/0 zlúčeniny vzorca I, teplota topenia 59 až 60 °C dichlórmetán .IČ spektrum zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu v chloroforme má charakteristický pás karbonylouvej skupiny pri 1799 crrrí.1. Spôsob prípravy chloridu kyseliny 1 H-l-t-etrazolyloctovej vzorce Ireaguje s ekvimialárnym množstvom chloridu fosforečného bez reakčněho- prostredia,prípadne V prostredí jedni» až desatmołárnom .nadbyt-ku oxychloridu fo-sforečntého pri teplote 30 až BB °C po dobu 10 minút až 2 hodiny a vznlknutá zlúčením vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje odclestilovaním oxychlorídu fosforečlného, extrakciou surového chloridu do dichlórmetánu a odparenIm extraktu pri teplote kúpeľa 0 až 3 D °C.2. Spôsob podľa bodu 1, vyznačujúci sa tým, že pri molárnych množstvách reagujúcich látok lH-l-tetraaolyloctovej kyseliny a chloridu fosforečného do 0,1 molu sa reakcia uskutočňuje bez reakčněho prostredia.3. Spôsob podľa bodu 1, vyznačujúci sa tým, že pri molárnych množstvách reagujú Clch látok lH-l-tetrazolyloctovej kyseliny a chloridu fosforečného nad 0,1 mólu sa reakcia uskutočňuje v prostredí štvormolárneho nadbytku oxychioridu fosforečněho.4. Spôsob podľa bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri teplote 50 až 55 °C a reakčne dobe 10 až i 20 mimit.

MPK / Značky

MPK: C07D 257/04

Značky: přípravy, kyseliny, spôsob, chloridů, 1h-1-terazolyloctovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-259381-sposob-pripravy-chloridu-kyseliny-1h-1-terazolyloctovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Sposob prípravy chloridu kyseliny 1H-1-terazolyloctovej</a>

Podobne patenty