Způsob přípravy N-/(2.alfa.,4a.beta.,10b.alfa.)/-7-amino-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydro- 4-alkyl-6-oxo-benzo/f/chinolin-2-yl/-N’,N’-diethylmočovin a jejich 7-formylderivátů

Číslo patentu: 245200

Dátum: 16.12.1985

Autori: Kováo Valter, Sedláeek Vlastimil, Kropáeek Jaroslav

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

(40) Zveřejněno 16 12 as mn PWWMLE (45) Vydáno 15 1 o 87 AOBJEVYvzorce I,H. ąmłconmzugz N-nľ H rü-NH o ve kterém R 1 značí vodíkový atom nebo formylovou skupinu R 2 značí alkyl s jedním až třemi atomy uhlíku .oxidací odpovídajícího ergolinového prekursoru jodistanem sodným či draselným za přítomnosti oxidu osmičelého, rutheničelého,manganistanu draselného nebo manganistanu kvarterní amoniové báze jako katalyzátoru.vynález se týká spůsobu přípravy N-/ 2 a,4 aB,10 ha -7-amino-1,2,3,4,4 a,5,6,10 b-oktahydro-4-alkyl-6-oxo-benzo/f/chinolin-2-yl/-N,N-diethylmočovin a jejich 7-formylderivátů obecného vzorce I, H NI-ICONÍCZHSJ 2e 3 2 /x/ H HLHN o ve kterém R 1 značí vodíkový atom nebo formylovou skupinu R 2 značí alkyl s jedním až třemi atomy uhlíku.Sloučeniny obecného vzorce I obsahují ve své molekule tři chirální centra, asymetrické uhlíky v polohách 2, 4 a a 10 b, přičemž konfigurace na C/2/ je 2 Sa diethylureidová skupina má polohu a , konfigurace na uhlíku C/4 a/ je 4 aR a atom vodíku má polohu beta a konfigurace na C/10 b/ je lObR a atom vodíku má polohu alfa.Autoři vynálezu studovali metody oxidačního odbourání známých N-/5 B,lOu-6-alky 1-ergolin-8 u-yl/-N, N-diethylmočovin /tergurid, 6-alkyl-methyl, Čs. AO 152 153, 156 178,J protergurid, 6-alkyl-n-propyl a homology, Čs. AO 245 151/, které jsou silnými inhibitory sekrece prolaktinu, vykazují významné účinky na dopaminové receptory a další, přičemž neočekávaně nalezli, že výtěžky výše uvedených produktů odbourání ergolinového prekursoru jodistanem sodným /odbourání jiných derivátů etgolinu jodistanem sodným je z literatury známe, viz. např. P, A. stadler, E. stürmer, H. P. Weber, H. R. Loosli Eur. J. Med. Chem. - Chim. Thér., lg, /4/, 349 /19 B 1// či draselným lze výrazně zvýšit přísadou katalytického množství oxidu osmičelého, rutheničelého či manganistanu draselného, popř. manganistanu kvarterní amoniové báze.Získané sloučeniny obecného vzorce I lze využít jako výhodné prekursory k syntézám homo~ i heterocyklických analogů výše uvedených ergolinových derivátů.Podle vynálezu se N-/ 2 a,4 aB,10 ba -7-amino-1,2,3,4,4 a,5,6,10 b-oktahydro-4-alkyl-6-oxo-benzo/f/chinolin-2-yl/-N,N-diethylmočoviny a jejich 7-formylderiváty obecného vzorce I připravují tím,způsobem, že se ergolinový prekursor obecného vzorce II, H NHcoN(c 2 H 5)2ve kterém má R 2 shora uvedený význam, ve formě volné báze či soli, popř. soli připravené in situ, uvede ve vhodném prostředí do styku s roztokem nebo suspenzí jodistanu sodného či či draselného za přítomnosti katalytického množství oxidu osmičelého, rutheničelého či manganistanu draselného nebo manqanistanu kvarterní amoniové báze, jako je manganistan tetraethylamonný, přičemž proběhne oxidační odbourání za vzniku produktů obecného vzorceReakce se výhodně provádí tak, že se k roztoku či suspenzi výše uvedeného jodistanu ve vodě přidá roztok katalyzátoru, popř. pevný katalyzátor a pak za míchání přikape roztok, popř. suspenze báze nebo vhodné soli ergolinového prekursoru II, popř. roztok jeho soli s vhodnou kyselinou, jako je kyselina sírová, fosforečná, maleionová, citrónovánolu tající při 195 °C až 196 °C a reqeneruje se 1,44 g výchozí N-/5 B,10 a,8 a-6-methy 1-ergolin-8-yl/-N,N-diethylmočoviny.způsobem uvedeným V příkladu 1, ale po alkalizaci reakční směsi po oxidaci 25 ml ION vodného hydroxidu sodného se po ohromatografii z kvalitativně shodných frakcí po odpaření a dvojnásobne krystalizaci z vodného 80 methanolu získá 2,311 g /28,7 / N-/ 2 a,4 aB,lobał-7-amino-1,2,3,4,4 a,5,610 b-oktahydro-4-methy 1-6-oxo-benzo/f/ohinolin-2-yl/-N,N 7 diethylmočoviny, tající při 195 QC až 196 °C a regeneruje se 1,44 g výchozí N-/5 i,8 u,-10 a-6-methyl-ergolin-B-yl/-N,N-diethylmočoviny./I/ H N-RZ H R 1-NH o ve kterém R 1 značí vodíkový atom nebo formylovou skupinu R 2 značí alkyl s jedním až třemi atomy uhlíku,vyznačující se tím, že se ergolinový prekursor obecného vzorce II,H yucouícznapz H//o NR 2 H /II/ve kterém má R 2 shora uvedený význam, ve formě volné báze či soli, popř. soli pripravené in situ, uvede do styku s roztokem nebo suspenzí jodistanu sodného či draselného za přítomnosti ketalytického množství oxidu osmičelého, rutheničelého či manganistanu draselného nebo manganistanu kvarterní amoniově báze, jako je manganistan tetraethylamonný, za vzniku produktů obecného vzorce I.2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se užije molárního poměru jodistanu ku ergolinovému prekursoru obecného vzorce II 3 až 8, s výhodou 3 a molární poměr shora uvedeného katalyzátoru ku ergolinovému prekursoru obecného vzorce II činí o,ooo 1 až 0,02,s výhodou 0,001.3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se jako reakčního prostředí, popř. rozpouštědla k provedení reakce použije cyklických etherů, mísitelných s vodou, jako je tetrahydrofuran či dioxan, vody, nebo nižších alkoholů, jako je methanol, ethanol či výhodně t-butylalkohol, nebo nižších, s vodou mísitelných ketonů, jako aceton.4. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se reakce provede při teplotě O °C 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.či s výhodou methansulfonová, připravený in situ, ve vhodném dále uvedeném rozpoustědle,přičemž se použije molární poměr jodistanu ku ergolinovému prekursoru 3 až 8, s výhodou3 a molární poměr shora uvedeného katalyzátoru ku erqolinovému prekursoru činí 0,0001až 0,02, s výhodou 0,001 Poté se nechá reakční směs reagovat za míchání při teplotě O °c až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti 60 minut až 8 hodin podle povahy ergolinového prekursoru obecného vzorce II, použitého rozpouštědla a katalyzátoru.Po proběhnutí reakce se reakční směs zpracuje známymi separačními a izolačními postupy, odvislými od použitého rozpouštědla a připravovaných produktů, např. odfiltroväním anorganických solí, alkalizací filtrátu, extrakcí produktu do rozpouštědla, nemísícího se s vodou, odpařením extraktu, chromatografií odparku na silikagelu či oxidu hlinitém a/nebo krystalizací ze vhodného rozpouštědla.Poměr jednotlivých štěpných produktů, tj. N-/ 2 u,4 aB, loba -7-amino-l,2,3,4,4 a,5,6,10 b-oktahydro-4-alky 1-6-oxo-benzo/f/chinolin-2-yl/-N,N-diethylmočoviny a jejího 7-formylderivátu je závislý na reakční době, typu produktu, typu katalyzátoru a alkalitě reakční směsi po alkalizaci, přičemž 7-aminoderivát je preferován, popř. se získá výhradně, 5 rostoucí reakční dobou, popř. se zvyšující se alkalitou reakční směsi při zpracování.Podobné ke zvyšovaní poměru amino/formylaminoderivát vede snížení pH směsi pri reakci,popř. při zpracování, např. po okyselení minerální kyselinou, jako je kyselina sírová.Jako reakčního prostředí, popř. rozpouštědla k provedení reakce lze použít cyklických etherů, mísitelných s vodou, jako je tetrahydrofuran či dioxan, vody, nebo nižších alkoholů, jako je methanol, ethanol či výhodné t-butylalkohol nebo nižších, 5 vodou mísitelných ketonů, jako je aceton.Připravené součeniny obecného vzorce I jsou prakticky bezbarvé, ostře tající látky,mající pavahu bází, velmi výrazně fluoreskující V ultrafialovém záření.Způsob přípravy uvedených sloučenin obecného vzorce I je objasněn v následujících příkladech, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku, výtěžky jsou uvedeny v hmotnostních procentech. Chąrakterizace a identifikace látek byla provedena elementární analýzou, NMR, IR a UV spektroskopií.8,91 g /26,2 mmol/ báze N-/50,8 a,10 a-6-methyl-ergolin-8-yl/-N,N-diethylmočoviny se rozpustí v roztoku 1,7 ml /26,2 mmol/ kyseliny methansulfonové v 80 ml vody a vzniklý roztok se zředí 265 ml t-butylalkoholu. zvlášť se ve 120 ml vody rozpustí 16,81 g /78,6 mmol/ jodistanu sodného, přidá se 6,65 mg /0,0262 mmol/ oxidu osmičelého a do vzniklého roztoku se za míchání při teplotě místnosti během 20 minutpřikape přápravený roztok methansulfonanu N-/5 B,8 a,10 a-6-methyl-ergolin-8-yl/-N,N-diethylmočoviny. Po té se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, pak se odfiltrují vyloučené anorganické soli a na filtru se promyjí 50 ml t-hutylalkoholu.Spojené filtráty se alkalizují 10 g pevného hydrogenuhličitanu sodnéhc a extrahují se 2 x 250 ml diethyletheru, spojené extrakty se promyjí 2 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu při 40 °C. získaný odparek/8,53 g/ se chromatografuje na 170 g silikaqelu za eluce směsi dichlormethan-ethanol-triethylamin /95-5-0,5/. spojením kvalitativně shodných předních frakcí a jejich odpařením se získá 3,8 9 N-/ Zu, 4 aB,10 ba)-7-formylamino-1,2,3,4,4 a,5,6,10 b-oktahydro-4-methyl-6-oxo-benzo/f/chinolinrz-yl/-N,N-diethylmočoviny /46,4 /, po krystalizaci ze směsi diethylether-aceton /41/ tající při 71 °C až 73 °C a z jednotných zadních frake cí 1,42 g /18,7 / N-/(2 u,4 aB,lobu)-7-amino-1,2,3,4,4 a,5,6,10 b~oktahydro-4-methyl-6-oxo-benzo/f/chino 1 in-2-yl/-N,N-diethylmočoviny, po krastalizaci z vodného 80 metha

MPK / Značky

MPK: C07D 215/20, C07D 215/38

Značky: způsob, 7-formylderivátů, přípravy, jejich

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-245200-zpusob-pripravy-n-2alfa4abeta10balfa-7-amino-12344a5610b-oktahydro-4-alkyl-6-oxo-benzo-f-chinolin-2-yl-nn-diethylmocovin-a-jejich-7-formylderivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob přípravy N-/(2.alfa.,4a.beta.,10b.alfa.)/-7-amino-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydro- 4-alkyl-6-oxo-benzo/f/chinolin-2-yl/-N&#8217;,N&#8217;-diethylmočovin a jejich 7-formylderivátů</a>

Podobne patenty