N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N’,N’-diethylmočovina a způsob její výroby

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

jejích soli l způsobu její výrobyrenkćzí isokyąnátu vzorce II a dimetyląminem. Látka je silným inhibitcrem celu-eco pro laktinu.vynález se týká NnÚSR,BS,IOm-ô-ellyl-B-ergolinyl)-N,N-diety 1 močoviny vzorce I~ Je známe, že některé M 5 R,8 S,10 m-ćoelkyl-B-ergolinylj-N,łV-dietylmočoviny, například N-5 R,8 S,1 Om-ő-metyl-S-ergolinyl) -IVJV-dietylmočovine (terguid) n łł-5 R,BS.1 OR)-G-propyl-B-ergolinylj-N,łľ-dietylmočovine (protergurid) jsou významnými inhibitory eekrece prclektinu (će. A 0 156 173 e MSR patent 3 016 691). Autoři vynálezu nyní nplezli, že doeud nepopeeuá ll-ť( 511,8 S,10 m-őullyl-B-ergolinyl)-N,lł-dietylmočovine vzorce I e neneaycenýn uhlovodíkovym zbytkem v poloze 6 má rovněž silnou proleknininhibiční e dopeminergłli účinnost, která převyäuje účinnost. shore uvedeného známého terguridu, Inhibični účinek N-5 R,8 S,|(mhó-ellyl-B-ergolinyľl) vNŠW-dietylmočoviny vzorce I ne aekreci prolektinu byl zjiäĺován podle toho, jak látku nerušovnle fysiologická pocnody závislé ne prolektinu jeko takové děje byly pro teetování použity lektece u krye e nidece oplcdněraých vejíček u kry (popis obou testů viz ľlĺíckiger E. n spol., ľłxperientio 24, 1 130 (1963.Antilakteční účinnost, vyjádřená jeko E 950, tj. jako střední účinná dávke, která by při podávání 1 x denně do želudku kojícím kryaám od 5 do 8 popcrodního dne snižila denní hmotnoatní přírůetek jejích 6 kojených mládet na 50 přírdstkd u neovlivněnésouběžné kontroly, čini u látky I 0,08 Ing/kg (meze 0,02 až 0,14 Ing/kg). Ve srovnání s terguridem (EDM 0,22 mg/kg) je látka I asi 3 x účinnějäí. Při cestování ne antinideč ni účinnost zabránilo látka I v dávce.0,350 mg/kg nideoi oplodněrxých vajíček v döloze u O 0 96 kryeích samic při jednorázovém intragestrickém podání Snine po kopilleci.Sloučeninu vzorce I lze ne základě vyše uvedených biologických vlastností použiva. v huménni a vetarinární terapii ke snižování hladín prolnktinu e rdstcvého hormonua ke zvyšování hladin gonadotropinů. na priklad k léčení hyperprolektinemie, perkinsonismu, ekromegalie, k záetevě lekbaoe, k vyvolávání eetru u eavčích amnio a podobné.vynález se dále týká zpüeobu výroby N-(5 R,8 S,10 m-ő-ellyl-S-ergolinylj -IľJľ-di etylmočoviny shore uvedeného vzorce I, který se vyznačuje tím, že ee (Í 5 R,8 S,10 R)-6-allyl-S-ergolinyll-isokyenát vzorce IIuvede v inertnim rozpouětědle do reakce e dietyleminem, e získaná eloučenine vzorce I ee popřípadě převodu na edični eůl e farmnceuticky vhodnou kyselinou.Výchozi ieokyenát. vzorce II lze připravovut o sobě známých poeiupem z hydrazidu kyseliny (5 R,8 S,10 m-ő-ąllyl-B-ergolinkerbonrylová (viz če A 0 206 142), e pro reekci s dietyleminem ho lze používat in eitu, bez izolace e čiätěni.Ze uvedeným účelom ee zmíněný hydrazid převede působení kyseliny dueité, uvolnêné z dueitenu elkaliokého kovu v přítomnoeti eilné enorganickě kyseliny, na azid kyseliny(5 R,8 S,1 OR)-ó-elly-B-ergolinylkarboaqlové, ktorý ee po alkalizeci reekční směsi vyjnó do inertního orgenickěho rozpouštědla nemíeitelného s vodou mztok zídu ve zmínäném rozpouätědle ee po dokonalám vyeušení podrobí při 70 až 100 °C termickému rozkladu za vzniku iaokyanátu vzorce II, ktorý ae bez izolace uvede do reakce e dietylaminem.Jako vhodných inertních rozpouätědel lze pro reakci používat eterů, jako dietyleterunebo diieopropyleteru, eromatickýoh uhlovodíků, jako benzenu nebo toluenu, nebo chlorova- 7ných. nesyoenýchdnebo nenaąycených uhlovodíků, jako chloroform, tetraohlor-metenu nebo trichloretylenu, nebo emäsí těchto rozpcuätědel.Reekce ieokyenátu obecného vzorce II a dietylaminem ee provádí půeobeaín 1 až 10 molekvivelentů, výhodne 4 až 5 molekvivalentů, dietylaminu na roztok ieolwenátu v organickém rozpouětädle, získaný hora uvedeným postupom. Reakce ee provádí při teplotě 70 až 100 °C, a reakční doba činí 15 minut až 1 h. Vznikli močovina obecného vzorce I ae z reakční eměsi izoluje běžnými eeparačními e čietícímí postupy, například odpařením použitého orgeniokého rozpouětědle a ohrometogz-efií a/nebo kryetalizací zínkeněho eurového produktu.Pro terapeutické účely lze uloučeninu vzor-ce I převéet na adiční eůl e farmeceuticky vhodnou notcxickou kyselinu, jako například e kyselinou chlorovodíkovou, eírovou,metansulfonovou, etaneulfonovou, meleinovou, jeblečnou, vinnou, citronovou, tombovou e podobným. Uvedené soli se dají připravit půaobením minimálně 1 molekvivalentu uvedená kyseliny ne 1 molekvivelent sloučeniny vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle. výhodné v metanolu, etanolu, vodě nebo v jejich směsích.Způsob výroby N-E 5 R,8 S,|OM-ő-ellyl-S-ergolinyý -Nąľ-dietylmočoviny vzorce I je blíže objesnän v následujícím příkladu, ktorý však rozsah vynálezu nijak neomezuje. Teplota tání sloučeniny I byla atanovena ne Kotlerovu bloku e je uvedena, stejně jako ostatní údaje teplot, ve °C. Udená hodnota specifické otáčivoeti se vztahuje na látku prostou krystalového rozpouätädla, a výtěžek je uveden v hmotncstních procentech.K roztoku 0,62 g (2 mmol) hydrazidu kyseliny (5 R,8 S,1 Cim-őoellyl-B-ergolinkarboaqlová ve 20 ml (2 mmol) 0,1 li kyseliny chlorovodíková ee za míchání a ze chlazení na 1 až 5 °C přidá 2,0 m 1 (2 mmol) 1 M roztoku dusitenu eodněho e pak ee přikepe 11,0 m 1(2,2 mmol) 0,2 M kyseliny chlorovodíkové. Reakční mě ee míohá 15 minut. při uvedené teplotě, pak ee zalkelizuje 1 M roztokom hydrogenuhličitenu eodnéhç (10 ml) a báze azidu se vyjme do toluenu. Organiclqí podíl ee po vysuěení bezvodým eír-enem zadným zahřívá v atmoeféře dusíku a za vyloučení vzdušné vlhkosti 15 min na lázni 100 °C teplá,přičemž azid prejde ze vývoje dueíku ne ieokyanát. I( roztoku isokyanátu se přidá 0,59 g(8 mmol) dietylaminu a omše ee zehřívá dalších 15 min na 100 °C. Po vyohlaxlnutí ne teplotu míatnoeti ae rozpouätědlo oddeetiluje za eníäenćho tlaku a odparek se chromatografuje ne eloupci silikagelu, za použití chloroformu jako elučního činidle.Ze spojených jednotných frakcí ae po oddeetilování rozpouštědle za eníženého tlaku zíeká 0,53 g (výtěžek 72 ) chromntogreficky čisté látky, která ee pŕekryotelujel Její soli. 2. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle bodu 1 vyznačujíci se tím, že seuvede v inertním prostředí do reakce s dietyluminem, n získaná aloučeninn vzorce I se popřipndü převede na půl a furmaceuticky vhodnou kyselinou.

MPK / Značky

MPK: C07D 457/12

Značky: n-[(5r,8s,10r)-6-allyl-8-ergolinyl]-n',n'-diethylmočovina, způsob, její, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-245184-n-5r8s10r-6-allyl-8-ergolinyl-nn-diethylmocovina-a-zpusob-jeji-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N&#8217;,N&#8217;-diethylmočovina a způsob její výroby</a>

Podobne patenty