Způsob přípravy směsi protizánětlivého stereoidu typu 9-chlor-11 ß,17,21-trihydroxy-16 ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17,21-dipropionátu rozomletého na velikost částic menší než 5 µm a fluor-chlor-uhlovodíku používaného jako hnací látky

Číslo patentu: 221831

Dátum: 15.07.1985

Autor: Tanskanen Paavo Tapani

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Způsob přípravy směsi protizánětlivého steroidu typu 9-chlor-11(,17,21-trihydroxy-16(-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17,21- dipropionátu (beclometason dipropionátu) rozemletého na velikost částic menší než 5 (m a fluor-chlor-uhlovodíku používaného jako hnací látky, jako trichlorfluormetanu nebo dichlordifluormetanu, spočívající v suspendování steroidu v 1 až 10 % hmot. celkového množství hnací látky při teplotě +5 až -40 (C, přičemž se zbytek hnací látky přidává během míchání nebo po míchání. Vzrůstu velikosti částic se zabrání použitím nízké teploty a počátečním smícháním pouze malého množství hnací látky se steroidem. Uvedená směs vhodné velikosti částic se používá ve formě aerosolových příprav pro inhalace.

Text

Pozerať všetko

(32) (31)(33) Právo přodnosti od 19 05 80(72 Mnwr WWW TAusKąnm PAAVO TAPANI, KUOPIO (Finsko)(54) Způsob přlpravy směsi protizáhětlivého steroidu typu S-chlor 11 19.17.21 -trÍhydroxy-16 B -mothyl-1,4-pregnadíen-3,20-di-17,21-dipropionátu rozomletáho na velikost částic monši než 5 m. a iluor-chIor-uhlovodĺku používaného jako hnací látkyZpůsob přípravy směsi protizánět 1 ivá~ ho ateroidu typu 9-ch 1 or-115,17,21-tr 1 hydroxyd 66410141-1 , -t-pregnadi on-3 , 20-di on-17.21-dipropionátu (beclometaaon dipropionátu) rozonlotáho m velikost čántic noní ne 5 (un o fluor-chlor-uhlovodiku poułivanćho jako hrnci látky, jako trichlorą fluometnnú nebo dichlorditluometanu, opoćivajici v suapnndoviní speroidu v 1 a 10 hmot celkového mngžatví nnací látky při teplotě 5 a -40 c, přičemž so zbytek hnací látky přidává během nichání nebo po nichňní.v Vzrůstu velikosti čústic se zabráni použitiu nízká teploty o počátečniu suichtnin pouze nanho unolství hnaci 16 th so etoroidel.uvgaon( nás vhoňnó velikosti částxic ee používá vo formě onrosolových připravků pro inhalace.vynález ae týká způeobu prípravy směsi protizánötliváhoůsteroidu t 9-chlor-1 |B.17,21-trihydroxy-16/i 7 mstyl-1,4-pregnadisn-3,2 O-dion-17,21-dipropionátu (becloeetason dipropionátu) rozemletáho na velikost čáatic menší ne 5 (um a fluor-chlor-ublovodíku poulíveneho jako hnací látky.Je známá z britského patentu č. 1 429 184, le beclometaeon dipropionát nebo některá další kortikoeteroidy, ktoré jsou rozmělnäny na velikost částio vhodnou pro inhelaci, nepř. z a 5(um, tvoři ve fluor-chlor-uhlovodícíoh pouiívanýoh jako aerosolove hneci látky spíševětší kryately nebo kryetalová aglomeráty větší než 204 m. Častice táto velikosti nejsou neeeny dosti hluboko do plic.Ve výše uvedenám patentu je taká konetetováno, ie kdy ee vyrobená velká krystaly opět rosemelou na žádanou menší velikost krystelů, delším časom se pedstatnd-nuvltli. la ton-u to pozorovaní je Založen způsob podle uvedeného patentu k přípravě steroidů dostatočnú .stále velikosti krystalů. Podle tohoto způsobu se ltrystaly nejorvs nechaj volně růst. snad pomocí rakryatalizece, načo se rozsmelou, například v kulovám mlýnu. na łádanou velikost krystalů. Před mletím by as měla hnací látka odstranit a samozřejmě po mletí eo musí steroid opět auapendovat v hnací látce.Při mletí kryatelickáho materiálu se může značná část materiálu převáet do emorfního stavu e vyšší energií. Růst eteroídových čáetic ve fluor-ohlor-uhlovodících nastáva hlavně následkem okolnosti, že emorfní materiál s vyšší energií má tendenci k ronpouětění a rekrystelizaoi do etebilního stavu s nižší energií. Rozpouštění je podporováno malou velikoetí častíc.Ve stabilní euspenzi eteroidu ve fluor-chlor-uhlovodíku se musí medium etejnoměrně edeorbovat na povrchu pevných čáetic. vytvorí ee druh eolvátu, který brání růetu krystalů přes rozpouštění a rekryetelizaci (finaký patent č. 53,067). Způsob příprava směsi protizánětlivého steroidu typu 9-chlor-ltő-ILZI-trihydroxy-16 B~mety 1-1,A-pregnadien-LZO-dion-I,łW-dipropionátu rozemletáho na velikost částic menší než 5(um, a fluor-chlor-uhlovodíku používaného jako hnací látky, jako triohlorfluormetanu nebo dichlorfluormetenu se provádí tak, s ee steroid suspenduje při teplot v rozmezi 5 až -40 ° 0 v I až 30 hmot. celkového množství hnací látky, potom se směs alespoň 24 hodiny míchá a zbytek do celkového množství hnecí látky ee přidává během míchání nebo po míchání.Směs se michá s výhodou 1 až 3 dny a hnecí látka se přidává během míchání nebo po táto době.Steroid se výhodné euspenduje v hnací látce při teplotě -10 až -40 °G, výhodnäji 5 až -10 °C a nejvýhodněji 5 až 0 °C. Suspenze se filtruje během mícháni pomocí Membránového filtru 0,2 až 0,5 um.Ve smšsích pripravených způsobem podle vynálezu nedocházi ani ke vsrůetu velikosti kryetelů během skladování. Proto jsou vhodná pro použití v aeroeolových přípravcích, která se maji aplikovat do dýchacích cest, ve kterých musí být účinná látka dostatečně jemná rozdělena, aby mohla být doneeene do oblasti malého bronchu.Podle vynálezu se mohou vytvořit stabilní auapenze bez zvětšení velikosti čáetic tak,že se během míchání podstatné eníží rozpouštění eteroidu. Rozpouštění se eníii provádšním úkonu při nižší teplotě (asi -10 až -30 °C) e nejprve míchánim eteroidů v malém anoletví hnecí látky (např. 1 a 10 SS celého množství). Provádšjí ee pokusy pokud mołno nejstsjnoměrnšjšího zvlhčeni eteroidu, aby ee nemohly vytvořit ve emšai konceotrašni gradisnty.Po etabilizačním stupni se může přidat hnecí látka bez zvětšení .velikoeti částic. Popřípadš se může odstranit rozpuštěrtý steroid filtrecí pomocí membránováho filtru, kdy se může při rozpouštěni a miohání pracovat při vyšší teplote (asi 5 až -10 °c).Způsob podle vynálezu je průmyslově vysoce použitelrd. Tímto způsobem je možná připravit suspenze vhodné pro aerosolove prípravky jednoduchou operací, mícháním, an by se umselo provádět rozpouštění a rekrystalizace nebo mlatí.Mlsti není dopuruěitelná operace v této souvislosti, protože může - kromě více práce provést část materiálu nainadmämě malé neba amorfní částices vyšší energií, ktoré nohou způsobit nový růst krystalů. Kromě toho se příliš male nebo lehké částice nedoporučují právě proto, že se snadno neusazují na povrchu plic.Aerosolový produkt připravený způsobem podle vynálezu, popsený v příkladu 1, byl srovnán s produktom připraveným běžným způsobem.Srovnávací produkt byl připraven následujícím způsobem 1,05 g mikronletého beclometason dipropionátu se suspanduje v 403 g trichlorfluometanu při 15 °C, přidé se 0,12 g kyseliny olejové a směs sa míchá 6 hodin při teplote 15 °c. Do plechovkąv se nadávkuje 4,04 5 suspenze a- plechovka se uzavřs pomocí dávkovacího ventilu. Pomocí tlaku se přidá do plechovky 10,36 g dichlordifluormetanu.Rozdělení velikosti částic produktulbylo stanoveno hned při, přípravě a po I, 3, 42 a 61 dnsch. Na základě rozdělení velikosti částic byla vypočítána pro každý vsorek průměrna velikost částic založená na hmotnosti .Výsledky srovnávacího testu jsou uvedeny v tabulce.Dny po naplnění plechovky O I 3 42 61 Produkt podle vynálezu 1,3 2,6 2,3 2,2 2,4 1 9 IBěhem skladování po dobu 61 dní se velikost častíc produktu podle vynálezu podstatné nezvýšila, zatímco velikost častic arovnávacího produktu byla wnssom.vynález objasňují následující příklady. P ř ĺ k l a d 11,05 g beclometason dipropionátu se euspenduje v 40 g trichlorďluometanu při -25 °C. Směs se míchá 3 dny při -25 °C pomocí magnetického míchadla. Suspenze se míbha v 362,8 g trichlorfluometanu, ktorý byl ochlazen na 5 °C, pridá se 0,12 g kyseliny olejové a směs se míchá dalších půl hodiny 4,04 g suspenze pripravené tímto způsobem se dávkuje do plechovky, plechovka se uzavře pomocí dávkovacího ventilu a ventilem se přidá pomocí tlaku. 10,36 dichloz-difluormetanu.1,05 g beolometason dipropionátu a 4,0 3 trichlortluormetanu se Iíchd pri -20 °c. Ke směsi se přidé trichlorfluormetan, který byl ochlazen na -20 °C, jako malá množství tak,že běhe prvních 6 hodin se pridá 36,0 g, během dalších 12 hodin 1.60 g a bähcm dalších 18 hodin 202,8 g.0,5 à beclometason dipropionátu se pridá k dichlordifluormotenu o teplotě -35 °G (asi 20 g). smie se michá 2,5 dne při teplote -25 °C v täsně uzavřone tlakové zkouäené nádobä pomoci magnetického míchadla. Dichlorditiuormetsn se odpsI-i. Přidd se trichlortluormetezx. Směe se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti.3,15 g beclometsson dipropiunátu se suspenduje při 5 °C 150 m 1 trichlorfluormetenu,směs se míchá 1 hodinu a 120 m 1 trichlorfluonutanu se odstrnni filtr-oci pomoci membx-ánovóho filtru 0,455 a přidá se přisluiná množství čistého trichlorfluormetanu. Míchání,iltrsce a přidúvćni látky se opakuje 3 x. Potom se míchá ještě 36 hodin, načo se přídá triohlorfluormetan do 1 200 g. Teplota byla stále 5 °c.i. Způsob prípravy směsi protizánětlivého steroidn typu 9-ch 1 or-11/i,I 7,2 I-trihydroxy-16/Fmety 1-1,4-pregnadien-3,20-dion-1 JI-diproprionátu rozemletáho na velikost částic menší. než 541 m a fluor-chlor-uhlovodiku používaného jako hnecí látky, jako trichlorfluometanu nebo dichiorditluormetenu, vyznačený tim, že se steroid suspenduje při teplote v rozmui 5 a -40 °c v 1 až 10 95 hmot. celkového mnozstvi hneci látky, potom se směe alespoň 24 hodiny michd a zbytek do celkovóho množství. hnaci látky se přidává během mícháni nebo po mícháni.2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se eměa michá 1 až 3 dny e hnecí látka se přidává během miohlni nebo po táto době.3. Způsob podle bodu | nebo 2, vyznačený tim, že se steroid suspenduje v hneci látce4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tim, že se euspenze filtrude během michání pomoci membránováho filtru 0,2 a 0,5 um.5. Způsob podle budu 4, vyznačený tim, le se atsroid suspenduje v hnaci lútce při teplote 5 a -10 °c, a výhodou 5 až o °c.

MPK / Značky

Značky: 9-chlor-11, protizánětlivého, stereoidu, přípravy, fluor-chlor-uhlovodíku, rozomletého, hnací, způsob, látky, používaného, směsi, velikost, menší, ß,17,21-trihydroxy-16, částic, ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17,21-dipropionátu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-221831-zpusob-pripravy-smesi-protizanetliveho-stereoidu-typu-9-chlor-11-s1721-trihydroxy-16-s-methyl-14-pregnadien-320-dion-1721-dipropionatu-rozomleteho-na-velikost-castic-mensi-nez-5-m.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob přípravy směsi protizánětlivého stereoidu typu 9-chlor-11 ß,17,21-trihydroxy-16 ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17,21-dipropionátu rozomletého na velikost částic menší než 5 µm a fluor-chlor-uhlovodíku používaného jako hnací látky</a>

Podobne patenty