Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli

Číslo patentu: 217949

Dátum: 15.12.1984

Autori: Polívka Zdeněk, Protiva Miroslav, Metyšová Jiřina

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález se týká nového 2-chlor-8-fluor- 4-(4-methylpiperazino)-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami. Látka podle vynálezu a její soli jsou dlouhodobě účinnými trankvilizéry a nekataleptickými neuroleptiky použitelnými k léčbě psychických a neurologických poruch. Látku podle vynálezu lze připravit substituční reakcí 2,4-dichlor-8-fluor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu s 1-methylpiperazinem. Získaná báze se pře vede na soli neutralizací kyselinami, s výhodou kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou maleinovou.

Text

Pozerať všetko

(75) PROTIVA MIROSLAV dr. ing. DrSc., POLÍVKA 212 mm( ing. CSc., Autor vynálezu mmyšová JIŘINA RNDr. Prmr. CSc., PRAHAvynález se týká nového 2-ch 1 or-8-f 1 uor-4-(4-metłąy 1 piperazino )-4 , S-diłxydrotníenc(2,3-b)-I-benzothiepinu a jeho farmaceuticky nezávadąých solí a anorganickými nebo organickými kyselinami. Látka podle vynálezu a její soli jsou dlouhodobě účínnými trankvilizéry a nekatalcapticląřmi neuroleptiky použitalnymi k léčbě psychických a neurologických poruch. Létku podle vynálezu lze připraviz substítučni reakci 2,4-dich 1 or-8-f 1 uor 4, E-dihydrothienoü , 3-b)-I -benzothiepinua l-methylpiperazinem. získaná báze se převede na soli neutrąlizací kyselinamí, s výhodou kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou maleinovou.217949 2 vynález se týká nového derivátu 4,5-dihydrotnieno(2,3-b)-1-benzothiepinu vzorce I, F ssctj. 2-chlor-8-fluor-4-(4-methylpiperazino)-4,5-dihydrotnieno(2,3 ~b)-I-benzothiepinu e jeho farmeceuticky nezávedných solí 5 enorgeniekými nebo organickými kyselinami.Látka vzorce 1 a její soli jsou dlouhodobě účinnými trenkvilizéry e neketeleptickýpi neuroleptiky. Jsou tedy použitelná jako psychotropní léčive v psychiatrii a neurologii. Jsou vhodné k léčbě psychóz schizofrenního typu, přičemž nemají vedlejší účinky, které bývají V souvislosti e kataleptogenním působením. Dále jsou vhodné k zklidňování egitovanych psychiatrickych e neurologickýoh pecientů.Látka vzorce I byla fermakologicky hodnocene ve formě bis(hydrogenma 1 einátu) v testech obvyklých pro tento typ látek. Látka byla eplikováne orálně e uvedené látky jsou přepočteny na bázi. Akutní toxicíta na myších, LDSO 91 mg/kg. Inkoordinační účinek byl hodnocen v testu rotující tyčky na myěích, přičemž byl eledován čnsový průběh tohoto účinku po jednorázovém podání různých dávok. Střední účinná dávke za 2 h po podání, ED 50 e 0,61 mg/kg optimum účinku se dostavuje ze 3 h po podání, ED 5 ° 0,54 mg/kg. Účinok je dlouhodobý ze 24 h po podání, ED 5 o |,1 mg/kg za 48 h, ED 5 o 2,5 mg/kg se 72 h se po nejvyšší podané dávce vyskytuje etaxie ještě u 10 myší.V testu ketelepsie u krys vyvolává látka v dávce 10 mg/kg keteleptický stav u 20 zvířat, v dávee 50 mg/kg u 40 zvířat dávke 100 mg/kg byla letúlní pro 50 krye. Kataleptická účinnost látky je tedy velmi nízká. Při hodnocení entiapomorfinového účinku u krys bylo zjištěno, že dávky 20 e 40 mg/kg jsou nedčinné (hodnoceno za 4 h po podání)a dávke 80 mg/kg tlumí mírně epomorfinové stereotypie e na 50 inhibuje epomorfinovou agitaci.Látka vzorce I se připreví substituční reakcí chlorderivátu vzorce IIs 1-methylpiperazinem při teplotách 90 až 110 °C, jak je to popsáno v příkledu provedení. Výchozí chlorderivát vzorce II je látkou novou, jejíž příprava řetězovou syntézou 5 kyseliny 4-fluoranthranilové (E. A. Steak e L. T. Fletcher, J. Amer. Chem. doc. 12, 439, lgiâ) je rovněž popeáne v příkladu provedení.Součástí vynálezu jsou farmaceuticky nezávadné soli látky vzorce I s anorgenickými nebo orgenickými kyselinami, které jsou vhodnější než volná báze k fermekologickým teetům i k přípravě lékových forem. Zvláště vhodnými eolemi byly shledány ve vodě výborné rozpustný bis(methensulfonát), vhodný k přípravě injekčních forem, e dále bie(hydrogenme 1 ein 6 t),ktorý je ve vodě mírně rozpustný e je vhodný k výrobě orálních lékových forem.Identita konečného produktu podle vynálezu, jakož i nových meziproduktů, popeanych v příkladu provedení, byla zajištěne jednak anelytioky, jednak všemi běžnými metodami.a 220 ml kyseliny chlorovodíkové se diazotuje při 0 °C roztokom 76 g dusitanu sodného ve 310 ml vody, ktorý se zvolna přikape. Roztok se michá 1 h při 0 °C e potom se přidá k roztoku natriumdísulfidu (připreveného zahřívúnim 285 g nonahydrátu sirníku sodného a 37 g síry ve 340 ml vody, přidánim roztoku 43,5 g hydroxidu sodněho ve 110 ml vody a ochlazením), obsahujíciho 600 5 ledu. Směs se poneché 3 h v klidu při teplotě mistnosti, okyselí se 200 ml kyseliny chlorovodikové a vyloučený surový produkt se zfiltruje. Rozpusti sev teplém roztoku 140 g uhličítanu sodného ve 2 1 vody, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se opět okysslí kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená kyselín 2,2-dithiobis(4-fluorbenzoová) se opět zfiltruje, promyje se vodou, vysuší ve vakuu a překrystaluje ze směsi chloroformu a ethenolu. Ziská se 136 g (73 ) čistého produktu tejiciho při 311 až 312 °c.Roztok 34,2 g předešlé dithiokyseliny ve směsi 400 ml tetrahydrofuranu a 1 300 ml etheru se přikape k michsně suspenzi 24,7 g hydridu lithnohlinitého v 300 ml etheru během 75 min a směs so vaří 6 h pod zpětným chledičem. Po stáni přes noc se rozloží za míchání postupným přikapáním 75 ml vody, 550 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (12) a 75 m 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Orgsnická fáze se oddělí a vodná se extrahuje benzenem. Orgenické vrstvy se spojí a produkt se 2 nich vyextrahuje třepánim do 160 ml 10 hydroxidu sodného. Vodný roztok thíolátu se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodikovou a uvolněný thíol se extrshuje benzenem. Extrekt se vysuši síranem hořečnatým a odpari ze sníženého tlaku. Ve výtěžku 29,5 3 (93 ) se ziská surový olejovitý 4-f 1 uor-2 «merkaptobensylalkohol. který je podle ohrometogrefické kontroly prakticky homogenni a použije se do dalšího stupně V tomto stavu.Směs 29,0 g surového předešlého produktu, 37,2 g 2-chlor-5-jodthiofenu (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 35, 378, 1219), 0,8 g mědi a 25,6 g uhličitanu draselného se míchá a zahřívá v dusíkové atmosféře 2,5 h na 120 až 130 OC. Po stáni přes noc při teplotě mistnosti se zředí 100 ml chloroformu, pevná látka se odfiltruje a promyje chloroformem. Fíltrát se odpaří za sniženého tlaku, čímž se získá 37,0 g (89 ) olejovitého 2-(5-chlor-2-thienylthio)-4-fluorbenzylelkoholu. Vzorek destiluje při | 92 až 196 °C/40 Pa e destilát stáním rychle krystsluje. Krystalu se použije k naočkování zbylého nedestilovaného produktu, t. t. 57 až 61 OC. Rekrystalizaci ze směsi hexanu a chloroformu se získé zcela čistá látka s teplotou táni 59 až 61 °c.K míchanému roztoku 71,5 g předešlého alkoholu v 700 ml benzenu se během 10 nin přika pe 65,5 g thionylchloridu a směs se verí 45 min pod zpětným chladičem. Po stáni pres nocse těksvé složky směsi co nejúplněji odpaří ve vekuu, zbytek se rozpusti v 60 ml benzenua roztok se zfiltruje přes kolonu 40 g silikagelu. Elucí benzenem se získá 75 g (98 ) homogenního 2-(5-chlor-2-thienylthio)~ 4-fluorbenzylchlorídu, který stánim krystaluje, t. t. 57 až 62 °C. Rekrystelízaci z hexanu se ziská zcela čistá látka tajicí při 61 ažK roztoku 73,5 5 předešlého chloridu ve 400 ml sthanolu se přidá roztok 33,8 g kyanidu dreselného v 55 ml vody e směs se míchá a vaří 5,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlaze~ ní se pevná látka odfiltruje, promyje se ethanolem, fíltrát se odpaři za sníženého tlaku,zbytek se zředí 600 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaři ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml benzenu e filtruje přes kolonu 35 g silikagelu. Bluci benzenem se získá 64,9 g (92 ) /2-(5-chlor-2-thienylthio)~ 4-f 1 uorfeny 1/ecetonitrilu, který krystaluje z ethanolu, t. t. 78 až 82 °C. Hekrystalizecí se směsi hexenu 9 chloroformu se získé čistá látka s t. t. 81 až 82 °C.K roztoku 59,8 g předešlého nítrilu ve 130 ml ethanolu se pridá roztok 56,7 g hydroxidu draselného v 55 ml vody a směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se zředí 600 m 1 vody a neutrální komponenty se odstraní extrakcí begzenem. Vodná vrstva se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí 11 zŕeděnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučeny produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se suší sírenem hořečnetým a odpaři. Ve výtěžku55,0 g (87 ) se získá kyselina /2-(5-chlor-2-thíenylthio)-4-fluorfenyl/occová, která zvolna krystsluje, t. t. 99 až 102 °C. Rekrystslizací se směsi hexanu a ethanolu se získá čistá látka tající při 102 až 103 °C.K roztoku 55,0 g předešlé kyseliny ve 450 m 1 toluenu se za michání přidá 64,5 g kysličníku fosforečného a směs se vaří 3 h pod zpětným chladíčem. Po stání přes noc se pevná látka odfiltruje a promyje toluenem, filtrát se promyje 5 hydroxídem draselným, vysuší se uhličitanem dreselnym e odpeři se za sníženéhu tlaku. Nehomogenní zbytek se rozpustí v benzenu s roztok se filtruje přes kolonu 45 g siliksgelu. Eluci benzenem se ziská 30,2 5 (58 ) téměř čisté látky tejíci při | 40 až 145 °C. Jde o 2 ~ch 1 or-8-f 1 uorthieno(2,3-b)-1-benzobhiepin-4(5 H)-on, který po rekrystalizeci ze sm§si«ethano 1 da benzenu je zcela čistý, c. t. 146,5 až | 48,5 °c.Za mícháni se připrsvi roztok 18,0 3 předeělého ketonu ve směsi 300 ml ethanolu a75 ml tetrahydrofuranu e zvolna se k němu přidá 1,7 g borohydridu sodného. Směs se potom vaří 10 min pod zpětným chledičem a po ochlszení se odpaŕi ze sniženáho tlaku. Zbytek se zŕedí 500 ml vody s extrahuje se benzenem. Extrskt se suši uhličitanem dreselnym e odpsří ve vakuu. Zbytek se krysteluje ze 400 ml cyklohexanu. Ziská se 13,0 5 (72 ) 2-ch 1 or-8-fluor-4,5-dihydrothieno(23-b)-1-benzothiepin-4-olu tajiciho při 126 až 127.5 °C. Produkt je čistý, takže další krystalizace již nezvyšuje t. t.K roztoku 3,5 g předešlého alkoholu V 35 ml benzenu se přidá 0,8 g práäkovitého bezvodého chloridu vápenatého a suspenze se sytí 30 min bezvodým chlorovodíkem. Po stání piss noc se chlorid vápenatý odfiltruje, promyje benzenem a filtrát se odpaří na malý objem. Stáním v lednici vykrystaluje 3,3 s (39 ) 2,4-dichlür-3-fluOr~ 4,5-dihydrothieno(2,3-b)~ 1-benzothiepinu mající při 038 až 139 °C.VRekrysts 11 zacI z benzenu se získá anelyticky čistá látka s 1 1 139.5 až 141 °c.2 h na 95 až 105 °C. Po stání přes noc se zředí 70 ml vody a extrehuje se benzenem.Extrakt se promyje vodou a báze se z něj převede do vodné gáze třepánim se 70 ml 5 kyselíny sírová. Získený kyselý vodný rozuok sulfátu se zalkalizuje vodným snoniakem a báze se extrahuje benzenem. Extrskt se auäí uhličitsnem draaelným a odpaří. Získá se 3,7 g (65 S) 2-chlor-8-fluor-4-(methylpiperazinoJ-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu tajícího při 138 až 143 OC. Krystelizací 3 ethanolu se ziská analyticky čisté bäze s t. t. 146,5 až 147,5 °c. Neutralizecí báze kyselinou msthsnsulfonovou v ethanolu a následující krysteliasc se ziská bis(methsnsu 1 fonát) tající při 196,5 až 197.5 °C (ethancl). Neutralizacíbáze kyselinou maleinovou v ethenolu s krystalízaci se ziská bis(hydrogenma 1 einét) tsjící při 144,5 až 145,5 °c (ethanol).farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinemi.

MPK / Značky

Značky: 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu, derivát

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-217949-derivat-45-dihydrothieno23-b-1-benzothiepinu-a-jeho-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli</a>

Podobne patenty