2-Benzylcyklopentylamin, jeho methylderiváty a soli

Číslo patentu: 217947

Dátum: 15.12.1984

Autori: Vejdělek Zdeněk, Protiva Miroslav

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález se týká nového 2-benzylcyklopentylamin , jeho nových 1-metyl a N-metylderivátů a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto látky snižují krevní tlak u pokusných zvířat na základě svého ganglioplegického účinku a jsou proto použitelné jako léčiva pro krátkodobé snižování , krevního tlaku. Základní 2-benzyl-cyklopentalamin se získává redukcí 2-benzyl-cyklopentanon-oximu sodíkem a etanolem. Jeho 1-metylderivát se získá z 2-benzyl-cyklopentanonu přes N-(2-benzyl-1-metyl-cyklopentyl)formamid, který se alkalicky hydrolyzuje. N-Metyl-2-benzyl-1-metylcyklopentylamin se získá redukcí jmenovaného formamidového derivátu hydridem lithnohlinitým. Konečně N,N-dimetyl-2-benzyl-1-metylcyklopentylamin se získá metylací předešlých dvou produktů nebo jejích směsi formaldehydem a kyselinou mravenčí. Získané báze se neutralizací kyselinami převedou na příslušné soli.

Text

Pozerať všetko

(21) (PV 6103-81) M 0) Zveřejněno 28 O 5 82 ÚŇWPWWMW (15) Vydáno 15 12 84 AOBJEVY ÍL vynálezu PROTIVA MIROSLAV dr. ing. DrSc. , VEJDĚLEI( ZDENÉK ing. CSc., PRAHAVynález se týká nového 2-benzy 1 cyklopentylaminw, jeho nových l-metyl- a N-metylderivátů a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganiczkými nebo organickými ky-w selinami. Tyto látky snižují krevní tlak u pokusných zvířat na základě svého ganglioplegického účinku a jsou proto použitelné jako léčíva pro krátkodobé snižování krevniho tlaku. Základní 2-benzy 1 cyklopentylamin se zíakává redukcí 2-benzy 1 cyklopentanon-oximu sodikem a etanolem. Jeho l-metylderivát se ziská z 2-benzylcyklopentanonu přes N-(Z-benzyl-L-metylcyklopentynfomzamid, ktery se alkalicky hydrolyzuje. N-Metyl-2-benzyl-1 ~mety 1 cyklopentylamin se ziaká redukci jmenovaného formamidového derivátu hydridem lithnohlininým. Konečně N,N-dimety 1-2-benzyl-l-metylcyklopentylamin se ziská metylací předešlých dvou produktů nebo jejich směsi formaldehydem a kyselinou mravenči. Získané báze se neutrslizací kyselinami převedou na přislušné solí.217947 - 2 Tento vynález se týká nového Z-benzylcyklopentylaminu a jeho derivétů obecného vzorce I, n NR 1 H 2ve kterém R, R a R 2 jsou stejně nebo různé a značí atom vodiku nebo metylovou skupinu, a jejich farmaceuticky nezávadných soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.Látky vzorce I a jejich soli snižují ltrevni tlak pokusných zvířat na základě svého ganglioplegického účinku a jsou proto použitelná jako léčíva pro krátkodobé snižování krevního tlaku. Látky byly testovány ve formě hydrochloridů na nomotenznich krysáoh při intravenőznim podání. Jako přikled jsou uvedeny toxicity několika látek podle vynálezu e jejich hypotenzívně účinné dávky.Z-Benzyl-l-metyleyklopentylaminz Akutní toxicita u myší, LD 50 35 mg/kg i. v. V i. v. dávce 7 Ing/kg vykazuje mít-nou e dlouhodobou hypotenzivní účinnost u normotenznioh kr-ys.N-Metyl-Z-benzyl-l-metylcyklopentylamim Akutní toxícita u myši, LDĎO 25 Ing/kg i. v. V i. v. dávce 5 mg/kg vyvolává lcrátkodobé snížení krevmfho tlaku u normotenzních krys.LN-Dunecyl-Z-benzyl-l-mety 1 cyklopentylamin Akutní toxicite u myší, LD 5 O 15 Ing/kg i. v. V intravenőzni dávce 3 Ing/kg vyvolává dlouhodobý pokles krevního tlaku u normotenznich krys. Je zajímavé, že vykazuje pozitivne chronotropní efekt v koncentraci 50 pg/ml zvyšuje frekvenci izolované předsině králičího srdce o 25 5. Tato látka vykazuje dlouhodobý łxypoténzni účinek u nenarkotizovarąích krys též při orálnim podání. Po podání dávky 30 mg/kg p. o. je pokles za 1 h po aplikaci nepetrný (asi o I 96), za 3 h po aplikaci je již zřetelný(asi o 5 96) a za 24 h po aplikaci je významný (o 15 96).Látky vzorce 1 podle vynálezu se připravuji postupy, které jsou podrobně popsárw v příkladeoh provedení. Samotný Z-benzylcyklopentylamin se připraví redukcí Z-benzylcyklopentanon-oximu (R. Cornubert a spol., Bull. Soc. Chim. | 1, 299, /1944/ Chem. Abstr. 43, 1 792,/1946/) sodíkem a etanolem. Jeho molekula vykazuje dvě centre asymetrie a ve shodě s tím lze izolovac dva hydrochloridy, z nichž výše tajíci byl charakterizován jako trans-isomer a níže tajici jako cía-isomer, kontamínovený asi 20 A trans~isomeru. Z-Benzyl-J-metyloyklopentylamin se připraví z 2-benzyloyklopentenonu, který se reakoí s metylmagněziumgjm didem převede na 2-benzy 1-1-metylcyklopentanol a Len se buč částečně nebo úplně deľxydratuje destilaci na směs příslušných olefinů (Z-benzyl-I-metylcyklopenten a ieomery). Tato látka se podrobi Ritterově reakci s kyenovodíkem (generovaným I-eakcí kyanidu sodného s kyselinou sírovou v kyselině ootové), čímž rezultuje N-CŽ-benzyl-lHnetylcyklopentyl.)formamid. Hydrolýzou této látky vodně alkoholickým hydroxidem sodrgým se získá žádaný amin. Jeho N-metylderívát se získá redukcí jmenovaného formamídového derivátu hydridem lithnohlinitým v tetre~ hydrofuranu. Konečné Nm-dimetylderivát ee připraví metylací primárního aminu fnrmaldełwdem a kyselinou mravenčí.Látky podle vynálezu jsou bazické povahy, které neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinemi poskytují přislušné soli, ktere jsou vhodnější k provádění farmakologicldich testů a k přípravě lékových forem než volné báze. Ze soli jsou zvláště výhodná dobře krystalující hydr-ochloridy, které jsou rozpustné ve vodě.Identita konečných produktů podle vynálezu, jakož i meziproduktů, popserlých v příklaiech provedení, byla zajíštěna jednak anelyticky, jednak všemi běžnými spektrálnimí metodami.Roztok 60 g 2 benzy 1 cyk 1 opentanon~oximu (literatura citována) ve 400 ml etanolu se během 25 min přikape k 195 g hrubé rozkrájeného kovového sodiku, který se nalézá v baňce pod zpětným chladičem. Směs se reakci samovolně uvede do varu a po přidání sooíku se během 7 h a za stálého vaření přikape 950 ml etanolu. Po úplném rozpuštění sodíku se směs rozloží pomalým přidáním 450 ml vody a potom podrobí destilací s vodní parou, přičemž do jímadla se predloží roztok 90 ml kyseliny ohlorovodikové ve 400 ml vody. Jímá se 6 l destilátu, který se za sniženého tlaku odpaři na objem 100 ml. Tento roztok stáním vyloučí 41,2 g (62 ) hydrochloridu A, t. t. 191 až 195 °C. Matečný louh se ve vakuu odpaří do sucha, pevný zby~ tek se rozmíchá v malém množství směsi etanolu a éteru. Filtraoi se získá 10,0 5 (15 ) hydrochloridu B s t. t. 132 až 134 °C. Rekrystalizací hydrochloridu A z etenolu se ziská 21 g homogenního stereoisomeru A, t. t. 209,5 až 210 °C, kterému se na základě anelogie(w. Hückal e R. Kupka, Chem. ser. 8 j, 1 694, /I 956/ w. Hückel a K. D. Thomas, Chem. Ber. gá, 2 514, /1963/) a na základě Skitova pravidla (F. Zymalkowski, Katalytische Hydrierungen im Organisch-Chemíschen Laboratorium, str. 64, Enke, Stuttgart /1965/) přisuzuje Lrans~-konfigurace. Z hydrochlorídu uvolněná báze vře při 98 až 99 OC/67 Pa a plynovou chromato~ grafii je charakterizována jako zcela homogenní. Také hydrochlorid B lze rozložit roztokom hydroxidu sodněho a bázi izolovat éterovou extrakci, t. v. 160 až 162 C/2,7 kPa. Podle plynové ohromatografie sestává tato báze z 80 cis-isomeru a 20 trans-isomeru.2-Benzylcyklopentanon (W. Baker a W. G. Leeds, J.Chem. Soc. /1948/, 974 W. Treibs a spol., Chem. Ber. § 1, 356, /1954/) (80 g) se rozpusti ve 160 ml éteru a roztok se přikape během 80 min k michenému roztoku metylmagnéziumjodidu (připraven reakcž 75 g metyljodidu s 12,15 g magnézia ve 140 ml éteru), který se vaří pod zpětným chladičem. Směs se vaří 3 h,ponechá přes noc při teplote místnosti a potom se rozloži pomalým přídánim roztoku 50 g chloridu amonného ve 250 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vysuši slranem hořečnatým a odpaří odparek představuje surový 2-benzyl-1-metylcyklopentanol. Jeho destilecí se ziská 58 g směsi vroucí při 103 až 107 °C/0,13 kPa, jejíž složení lze určit plynovou chromatografii e odpovídá 80 clefinu (1-benzyl-2-metylcyklopentenu e isomerům) e 20 2 ~benzy 1 ~ 1-metylcyklopentanolu. Redestilací se získá kysliku prostý produkt vroucí při 80 °C/67 Pa,nD° 1,5340, který představuje uvedenou směs olefinů.Ve studené směsi 180 ml kyseliny octové a 22 ml kyseliny sírové se rozpustĺ 52 g jednou destilovaného předešlého produktu, směs se ochladí na 5 °Ca za mícháni se k ni během 70 min přidá 48 g práškovitého kyanidu sodného (teplota nepřestoupi 8 °C). Směs se michá 10 min a během 50 min se k ni při teplote maximálně 10 °C přikape směs 37 ml kyseliny ootové e 48 ml kyseliny sírové. V míchání a chlazení se pokračuje ještě tři hodiny a směs se potom ponechá v klidu 48 h při teplote mistností. Nelíje se do směsi 800 g ledu a 250 ml vody, neutralizuje se 20 hydroxidem sodným za chlazení (na pH 7 až 8), zředí se vodou tak,aby se rozpustil vyloučený stran sodný a extrahuje se éterem. Extrakt se vysuši síranem hořečnatým a odpaři. Získá se 54 g olejovitěho N-(2-benzyl-1-metylcyklopentyl)formamidu(směs stereo-isomerů), která se rozpusti V 50 ml petroléteru a roztok se vystaví krystalizaci v ledničce. Vyloučí se 17,6 g krystalíckého produktu, který představuje jeden homogenní racemát žádaného složení. Po rekrystalizaci ze směsi benzenu e hexanu se chová jako chemické individuum a taje při 77 až 78 °c.IC roztoku 15,0 g předešlé látky v 55 ml etanolu se přidá roztok 5,0 g hydroxidu sodné 217947 4ho ve 45 m 1 vody a směs se vaří 48 h pod zpětným chladičem. Po přídavku 50 ml 20 hydroxidu sodného se směs destiluje s vodní parou do roztoku 15 ml kyseliny chlorovodíkové v 80 m 1 vody. Jimaji se 2 1 destiąátu, který se za sniženého tlaku odpaři na 35 ml a stáním přes noc v ledničce se vylouči krystaliclq hydz-ochlorid žédané látky 15,5 g (100 ) t. t. 226 až 227 °C (etanol-éter). Rozkladem hydrochloridu roztokem hydroxidu sodného a extrakcí éterem se ziská olejovitá báze s t. v. 94 °C/67 Pa, 111138 1,52.Roztok 17,0 g N-(Z-benzyl-1-metylcyklopentyl)formamidu (viz přiklad 2) v 50 m 1 Lenrahydrofuzjanu se zvolna přidá k míchané suspenzi 5,0 g lwdridu lithnohlinitého v 70 m 1 éteru a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží pomalým přidánim 25 m 1 20 hydroxidu sódného, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje éterem a filtrát. se destiluje. Ziská se 13,0 g (82 11) báze vroucí při 108 °C/0,13 kPa, mp 1 M 5249. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi etanolu a áteru se pŕipravi krystalický hydrochlorid tajíci při 20 s °c (etanol-éter).Směs 8,5 g 2-benzy 1-1-metylcyklopentylaminu (viz přiklad 2) a 5,2 g N-metyl-Z-benzyl-Fmetylcyklopentylamínu (viz přiklad 3) se přídú ke směsi 20 ml vody, 15 ml 85 kyseliny mravenči a 20 m 1 36 vodného formaldełwdu a vše se vaří 5 h pod zpětrgým chladičem v lázni o teplotě 120 až 130 °C. Po přidání 50 m 1 kyseliny chlorovodíkové se směs odpaří za sníže ného tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v 75 m 1 vody, roztok se zalkalizuje 20 ľąydroxidemsodným a báze e exzrahuje éterem. Extrakt se vysuší pevným hydroxidem draselným a zpracujedestilaci. Ziská se 14,6 g (93 95) báze vroucí při 122 °c/o,27 kPá, už 5253, Neum-ali zaci chlorovodikem ve směsi etanolu a éteru poskytuje krystalicłgý hydrochlorid tajici při 214 až 215 °c.Z-Benzylcyklopentylamin a jeho metylderiváty obecného vzorce I, H I Namve kterém R, R 1 a R 2 jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo metylovou skupinu,a jejich farmaceuticłąy nezávadné soli s enorgenickými nebo organickýmí kyselinami.

MPK / Značky

Značky: methylderiváty, 2-benzylcyklopentylamin

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-217947-2-benzylcyklopentylamin-jeho-methylderivaty-a-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">2-Benzylcyklopentylamin, jeho methylderiváty a soli</a>

Podobne patenty