Způsob výroby 1-(D-6-methyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny

Číslo patentu: 217941

Dátum: 15.12.1984

Autori: Černý Antonín, Křepelka Jiří, Zikán Viktor

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález se týká nového způsobu výroby významně prolaktininhibičně účinné 1-(D-6-metyl-8alfa-ergolinyl)-3,3-dietylmočoviny vzorce I spočívající v kondenzaci D-6-metyl-8alfa-aminoergolinu s dietylkarbamoylchloridem v přítomnosti báze.

Text

Pozerať všetko

(75) Autownálezu ČERNÍ ANTONIN RNDr. CSc., KŘEPEIKA JIŘÍ ing. csc.,- ZIKÁN VIKTOR ing. csc., PRAHAvynález se týká nového způlobu výmby významné prolaktininhibičně účinné 1- ( D-ő-metyl-Bal faergolinyl ) -3 , J-dietylmočovirąy vzorce IPředmětem vynálezu je nový ekonomicky výhodný způsob výroby 1-w-ö-metyl-Balfe-ergolinyl)-3,3-dietylmočoviny vzorce ISubstituovaná močovina vzorce I vykazuje u živočichů významný inhibiční účinek na sekrecí prolektinu a rdetověho hormonu e stimuleöní účinek na aekreci gonedotropinů Její toxicite je ve srovnání s klinicky používanou 1-(D-6-metyl-9,10-didehydro-Selfa-ergolinyl)-JJ-dietylmočovinou (lisuridem) podstatne nižší. Terepeuticky lze moćovinu vzorce I používat všude tem, kde je žádoucí snížit eekreci prolektinu nebo rdetováho hormonu, anebo zvýäit sekrecí gonadotropinů, například v humánní terepii k zástevě poporodní laktece, při léčení galektorhei, emenorhoei, některých ženských eterilit, ekromegelie, hypofyzárních nádorů,rakoviny prsu, hypertrofíe prostaty, Parkinsonovy nemoci a dalších onemocnění, nebo ve veterinární terapii k záetevě laktece a vyvolávání říje u hospodářských zvířat.Sloučanína vzorce I a některé způsoby její výroby Jsou známé. Podle československého autorského Osvědčení číslo 152 153 ji lze vyrábět. katelytiokou hydrogenací liauridu v přítomnosti Reneyova niklu jako katelyzátoru nevýhodou tohoto způsobu je, že současně s látkou vzorce I vzniká príslušný Bbeta-isomer a získaná směe isomerů se musí dělit sloupcovou chrometografií .Podle jiného postupu se redukce dvojné vazby lisuridu v poloze 9,10 provádí alkalickými kovy v prostředí kepelného amoniaku a v přítomnoeti erylaminü při tomto způeobu nevzniká přísluěný Bbeta-isomer, ale práce v kepelném emonieku je z technologického hlediska velmi náročná. Posléze. podle československého autorského osvedčení číslo 156 178, se močovine vzorce I dá vyrábět z ezidu kyseliny D-9,Hhdihydroisolyeergové-I přes příelušny isokyenát nevýhodou uvedeného zpüsobu ,je eoučeam vznik dalších balastních látek, které se musí odstreňovat sloupcovou chromatografií. Autoři vynálezu nyní nalezli, že se močovina vzorce I dá ve vysokém výtěžku a dobré čistotě připravovat z dobře přístupného D-ć-metyl-8 alfa-aminoergolinu.Podle vynálezu se 1-(D-ő-metyl-Balfe-ergolinyl)-3,J-dietylmočovina shore uvedeného vzorce I dá vyrábět tím způsobem, že se D-ő-metyl-Balfa-aminoergolin vzorce IIuvede do reakce s N,N-dietylkarbamoylchloridem vzorce IIIv prostředí inertního rozpouštädla n v přítomnosti báze k vázání vznikadícího chlorovodíku,a získaná báze vzorce I se popřípadě převede na vhodnou adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, výhodná s kyselinou maleinovou.Jako inertního rozpouätědla lze při shora uvedené reakci používat aromatických uhlovodíků, například benzenu, toluenu nebo xylenu, chlorovaných uhlovodíkü, například metylenchloridu, chloroformu nebo 1,|,2,2-tetrachloretanu, nebo dipolárních nprotických rozpouštědel, jako dimetylformamidu nebo dimatylsulfoxidu.K vázání ohlorovódíku lze používat bud anorgnnických bází, Jako uhličitanů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů, nebo organických bází, výhodné terciárních aminů, Jako pyr 1 ~ dinu nebo trietylaminu.Reakce se dá provádět v rozmezí teplot od -10 do 100 °G, podle povahy použitého rozpouätädla, s výhodou v atmosféře inertního plynu, jako dusíka.Žádaný produkt lze z reakční směsi izolovat běžnými způsoby, například sloupcovou chromatografií a/nebo krystalizací.Výchozí D~ 6 ~metyl-Salfa-aminoergolin vzorce III lze připravít známým postupom z hydrazinu kyseliny D-dihydroisolysergové-I (víz A. Hofmenn, Helv. Chim. Acta ąg, 44 /1946/).Bližší podrobnosti zpüsobu podle vynálezu vyplynou z následujících příkladů provedení,které však rozsah vynálezu nijak neomezují.K roztoku 2,41 g (10 mmol) D-6-metyl-Salfa-aminoergolinu ve 12 ml dimetylformamidu se přidá 1,11 g (11 mmol) trietylaminu a pak se za míchání a chlazení, při teplotě 0 až 4 °C, přikape 1,49 g (11 mmol) N,N-dietylkarbamoylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při uvedené teplotě, pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a nalije se do 60 ml ledové vody. Vodná směs se zalkalizuje amoniakem na pH asi 7,5, Vyloučená látka se odfiltruje e surový produkt (2,9 g, výtěžek 85 ) se překrystalizuje z etanolu. Získá se močovina vzorce I o t. t. 202 až 204 °C a optické roteciLa ŠG 29 ° (c 0,45 Pľridin). Hydrogenmaleinam báze I se připraví z ekvimolárního množství obou složek v etanolu c. c. 190 až 191 °c (za rozkladu).K mírně vroucímu roztoku 0,48 g (2 mmol) D-6-metyl-Balfa-aminoergolinu V 50 ml benzenu se, v atmosféře dusíku, přidá roztok 0,22 g (2,2/mmol) trietylàminu v 5 ml banzenu a pak se pŕikape roztok 0,30 g (2,2 mmol) N,N-dietylkarbamoylchlorídu v 5 ml benzenu. Reakční směs se zahřívá 2 h k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouětědlo oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se vyjme do směsi chloroformu s benzenem (21) a roztok se chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu, za použití stejné směsi rozpouštědel jako elučniho činidla. Ze spojených frakcí obsahujících žádauý produkt se rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a odparek (0,27 g) se překrystalizuje z etanolu. Získá se v nadpisu uvedená látka o stejných fyzikálně-chemických konstantách jako v příkladu 1.(II) uvede do reakce s N,N-dietylkarbamoylchloridem vzorce IIIv prostředí inertního rozpouätědla a v pŕítomnosti báąe k vázání vznikajícího chlorovodíku,a získaná močovina vzorce I se popřipadě převede na adiční sůl s lqrselinou maleinovou.2. Způsob podle bodu I, vyznačující se -tím, že se Jako inertního rozpouštědlš použije aromatiolłzých uhlovodíků, Jako benzenu, toluenu nebo acylenu, chlorovaných uhlovodíků, Jako mertylenchloridu, ohloroformu nebo |,1,2,2-tet.rach 1 oretanu, anebo dipolárních aprotických rozpouätědel, .jako dimetylformamidu nebo gimetyłsulfoxidu.3. Způsob podle bodu |, vyznačující se tím, že se Jako báze .k vázáni chlorovodíku použije anorganické báze, Jako uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalicląžch kovů, nebo organické báza, výhodné tarciámího aminu, jako pyridinu nebo trietylaminu.

MPK / Značky

Značky: výroby, způsob, 1-(d-6-methyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-217941-zpusob-vyroby-1-d-6-methyl-8a-ergolinyl-33-diethylmocoviny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby 1-(D-6-methyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny</a>

Podobne patenty