Farmaceutické kompozície proti receptorom ErbB1

Číslo patentu: E 18377

Dátum: 09.10.2003

Autori: Kreysch Hans-georg, Schmidt Jürgen

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Farmaceutické kompozície proti receptorom ErbBlVynález sa týka farrnaceutických kompozíc, ktoré obsahujú rôzne monoklonálne protilátky, zi ktorých každá obsahuje epitopy, ktoré sa súčasne viažu k rôznym epitopom rovnakej doményreceptora ErbBl , pričom týmito protilátkami sú humanizovaná MAb 425 a chimérická MAb225. Vynález sa týka použitia pri zlepšenej terapií nádorov týmito kompozícíami.Už viac ako 20 rokov je známe, že biologické molekuly, ako monoklonálne protilátky (MAb) alebo iné proteíny/polypeptidy a tiež chemické zlúčeniny s malou molekulou namierené proti rôznym receptorom a iným antigénom na povrchu nádorových buniek sú vhodné pri liečení nádorov. Pokiaľ ide o využitie protilátok, je väčšina z týchto MAb chimérizovaných alebo humanizovaných, aby sa zlepšila znášanlivost ľudského imunitného systému. MAb alebo viac uvedenej chemickej entity sa špecificky viažu k cieľovým štruktúram na nádorových bunkách a vo väčšine prípadov tiež na normálnych tkanivách a môžu mať rôzne účinky, ktoré sú závislé od ich epitopovej špeciñcity a/alebo funkčných charakteristík konkrétneho antigénu. Je možné predpokladať, že MAb proti osirelým receptorom alebo iným nefunkčným molekulám na bunkovom povrchu a tiež MAb proti štruktúram mimo väzobné miesto pre ligand funkčne aktívnych receptorov (napriklad receptorov rastových faktorov s aktivitou kinázy) indukujú predovšetkým imunitné efektorové funkcie proti cieľovej bunke(cytotoxicita závislá od protilátky sprostredkovaná bunkami (ADCC), cytotoxicita závislá od komplementu (CDC. Okrem toho v závislosti na vlastnostiach antigćnu a MAb môže naviazanie protilátky viesť k zosieťovaniu receptorov. Následná intemalizácia komplexov receptor-protilátka môže viesť k dlhodobej down-modulácii denzity receptora na bunkovomMAb alebo malé chemické zlúčeniny, ktoré sa viažu k epitopu vo väzobnom mieste pre ligand alebo V jeho priamom susedstve, konkurujú prirodzeným Iigandom týchto receptorov, a tedaznižujú alebo celkom inhibujú väzbu li gandu a môžu vytesňovať z receptorov už naviazanéligandy. Táto blokáda receptora inhibuje aktiváciu receptora závislú od ligandu a následnú signalizáciu. Napríklad blokáda receptora ErbB, ako je receptor epidennálneho rastového faktora (EGFR), monoklonálnymi protiátkamí vedie k rôznym bunkovým efektom, ako sú inhibicia syntézy DNA a proliferácia, índukcia zastavenia bunkového cyklu a apoptóza, a tiežReceptory ErbB sú typickými receptorovými tyrozín kinázami, ktoré boli v 80. rokoch minulého storočia dané do súvislosti s onkologickými ochoreniami. Tyrozín kinázy predstavujú triedu enzýmov, ktoré katalyzujú prenos terrninálneho fosfátu z adenozín trifosfátu na zvyšky tyrozínu v proteinových substrátoch. Má sa za to, že tyrozín kinázy tým,že sa podieľajú na fosforylácii substrátu, hrajú rozhodujúcu úlohu V transdukcii signálov pri rade bunkových funkcií. Hoci presné mechanizmy transdukcie signála však dosiaľ nie sú známe, ukázalo sa, že sa tyrozín kinázy ako významné faktory podieľajú na proliferácii,karcinogenézii a diferenciácií buniek. Tyrozín kinázy je možné členiť na tyrozín kinázy receptorového typu a nereceptorového typu. Dráh bunkovej signalizácie vedúcich k radu patogénnych stavov, ako je rakovina, psoriasis a hyperimunitná reakcia, sa podieľajú tyrozín kinázy receptorového typu i nereceptorového typu. Rad tyrozín kináz sa podieľa na bunkovom ráste a tiež na angiogenézii. Tyrozín kinázy nereceptorového typu tvoria rad podroodín, ako Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap 70, F es/Fps, Fak, Jak, Ack, a LIMK. Každá z týchto podrodín sa ďalej delí na rôzne receptory. Napríklad podrodina receptorov Src je jednou z najväčších podrodín a spadajú do nej Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hck, Fgr, a Yrk. Podrodina enzýmov Src je dávaná do súvislosti s onkogenéziou. Podrobnejšie pojednaníe o tyrozín kinázach nereceptorového typu je možné nájsť v publikácii Bolen Oncogene, 82025 2 o 31(1993 yTyrozín kinázy receptorového typu majú extracelulámu, transmembránovú a intracelulámu časť, zatiaľ čo tyrozín kinázy nereceptorového typu sú celkom intraceluláme. Tyrozín kinázy spojené s reeeptormi sú transmembránovými proteinmi, ktoré obsahujú extracelulámu väzobnú doménu pre ligand, transmembránovou sekvenciu a cytoplasmatickú tyrozín kinázovú doménu. Tyrozín kinázy receptorového typu sú súčasťou radu transmembránovýchBoli identifikované rôzne podrodiny tyrozín kináz receptorového typu. Ako také tyrozínkinázy je možné uviesť receptory ñbroblastového rastového faktora (FGF), receptoryepidermálneho rastového faktora (EGF) s ErbB ako hlavnou triedou, a receptory rastového faktora z doštíčiek (PDGF). K nim sa radia tiež receptory nervového rastového faktora (NGF),receptory mozgového neurotrofneho faktora (BDNF) a receptory neurotroñnu-3 (NT-3) a receptory neurotrofínu-4 (NT-4).Jedna podrodína tyrozín kínáz receptorového typu, označovaná ako podrodína HER alebo ErbB, obsahuje EGFR (ErbBl), HER 2 (ErbB 2 alebo p 185 neu), HER 3 (ErbB 3) a HER 4(ErbB 4). K ligandom tejto podrodíny receptorov sa radí epiteliálny rastový faktor(EGF), TGF-a, amñregulín, HB-EGF, betacelulín, heregmlín a neuregulíny. Súčasťou podrodíny PDGF je rodiny FLK, do ktorej patrí receptor obsahujúci inzert kinázovej doményEGFR kódovaný génom erbBl, je dávaný do kauzálnej súvislosti so zhubným bujením u človeka. Zvýšená expresia EGFR bola pozorovaná najmä pri rakovine prsníka, močového mechúra, pľúc, hlavy, krku a žalúdka a tiež u glioblastómov. Zvýšená expresia receptora EGFR je často spojená so zvýšenou tvorbu ligandu EGFR, transformačného rastového faktora alfa (TGF-a), rovnakými nádorovými bunkamí, čo vedie k receptorovej aktivácii dráhou autokrinnej stimulácie (Baselga a Mendelsohn, Pharmac. Ther. 642127-154 (1994.Receptor EGF je transmembránový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou 170 000, ktorý sa nachádza na rade typov epitelových buniek. Je aktivovaný aspoň tromi ligandmi, EGF,TGF-a (transformačným rastovým faktorom alfa) a amfiregulínom. Ukázalo sa, že sa epidermálny rastový faktor (EGF) i transformačný rastový faktor-alfa (TGF-a) viažu k receptoru EGF a vedú k bunkovej proliferácií a nádorovému rástu. Tieto rastové faktory sa neviažu k HER 2 (Ulrich a Schlesínger, 1990, Cell 61, 203). Na rozdiel od niekoľkých rodin rastových faktorov, ktoré vzhľadom k svojmu dimémemu charakteru vyvolávajú dimerizáciu receptora (napriklad PDGF), monoméme rastové faktory, ako EGF, obsahujú dve väzobné miesta pre svoje receptory, a mohlo by principiálne dochádzať k zosieťovaniu dvoch susedných receptorov EGF (Lemmon et al., 1997, EMBO J. 16, 281). Podľa nedávnych štúdií(J. Schlessínger, 2002, Cell 1 10, 669) je dimerizácia receptora sprostredkovaná interakciami typu receptor-receptor, pri ktorých dimerizáciu a aktiváciu sprostredkováva slučkavyčnievajúca zo susediacich receptorov.Dimerizácia receptora je nevyhnutnou podmienkou pre stimuláciu relatívnu katalytickú aktivitu a autofosforyláciu receptorov rastových faktorov na zvyškoch tyrozínu. Tie slúžia ako dokovaciemiesta pre rôzne adaptorové protcíny alebo enzýmy, ktoré súčasne íniciujú rad signalizačných kaskád. U vyšších eukaryot sa jednoduchá lineáma dráha vyvinula na vysoko interaktívnu mnohovrstevnatú sieť, pri ktorej kombínatorická expresia a aktivácia zložiek v priebehu vývoja kontextovo špecifickej biologickej odpovede. Do siete ErbB môžu byť začlenené nie len vlastné vstupy, ale tiež heterológne signály, ako hormóny, lyrnfokíny, neurotransmitery aJe potrebné uviesť, že receptorové protein tyrozín kinázy (PTK) sú schopné homodímerizácie i heterodimerizácie, pričom homodiméme kombinácie sú menej mitogénne a transformačné(len slabý alebo nulový signál) než zodpovedajúca heterodiméma kombinácia. Najsilnejšimi komplexmi sú heterodiméry obsahujúce ErbB 2 (viď prehľadné články Yarden a Sliwkowski,2001, Nature Reviews, Molecular cell Biology, zv. 2, 127 - 137 Tzahar a Yarden, 1998, BBA 1377, M 25-M 37).Má sa za to,iže protilátky proti receptoru EGF pri blokovani väzby EGF a TGF-a k receptoru ínhibujú proliferáciu nádorových buniek. S ohľadom na tieto zistenia bol vyvinutý rad myšacích a potkaních monoklonálnych protilátok proti receptoru EGF, u ktorých bola testovaná schopnosť inhibovať rást nádorových buniek in vitro a in vivo (Modjtahedi a Dean,1994, J. Oncology 4, 277). Klinickými testami bola preukázaná účinnosť humanizovanej minoklonálnej protilátky 425 (hMAb 425, US 5 558 864 EP 0531 472) a chimérickej monoklonálnej protilátky 225 (cMAb 225), ktoré sú protilátkami proti receptoru EGF. U protilátky C 225 (ceutximab) bola preukázaná schopnosť inhibovať rást nádorových buniek sprostredkovaný EGF in vitro a inhibovať tvorbu ľudských nádorov u lysých myši in vivo. Zdá sa, že táto protilátka, a všeobecne všetky protilátky proti EGFR, sú najmä v synergíi s určitými chemoterapeutikami (t.j. doxorubicínom, adriamycinom, taxolom a cisplatinou) u myšacieho modela s xenotransplantátom účinné pri eradikacii ľudských nádorov in vivo (viď napriklad EP 0667165). V publikácii Ye et al. 1999, Oncogene 18, 731, sa uvádza, že na bunky ľudského ovariálneho nádora je možne úspešne pôsobiť chimérickou MAb 225 ahumanizovanou MAb 4 D 5, čo sú protilátky proti receptoru HER 2.

MPK / Značky

MPK: C07K 16/28, A61K 39/395, C07K 16/32

Značky: receptorom, farmaceutické, erbb1, proti, kompozície

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/39-e18377-farmaceuticke-kompozicie-proti-receptorom-erbb1.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutické kompozície proti receptorom ErbB1</a>

Podobne patenty