Prevencia a liečba očných ochorení súvisiacich s komplementom

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka prevencie aliečby očných ochorení, súvisiacich skomplementom, ako je choroidálna neovaskularizácla (CNV) a makuláma degenerácia podmienená vekom (AMD).0002 Systém komplementu je komplexná enzýmová kaskáda, vytvorená sériou sérových glykoproteínov, ktoré existujú normálne vneaktlvnej, pro-enzymatickej forme. Aktivácia komplementu môže prebiehať dvomi hlavnými mechanizmami, klasickou a alternatívnou cestou, ktoré splývajú na úrovni C 3, kde dve podobné C 3 konvertázy štiepia C 3 na C 3 a a C 3 b.0003 Makrofágy sú špecializované bunky, ktoré si vyvinuli vlastnú schopnost rozpoznať jemné rozdiely v štruktúre identifikačných znakov exprimovaných na bunkovom povrchu, takzvaných molekulárnych vzorov (Taylor, et al., Eur J lmmunol 33, 2090-2097 (2003) Taylor, et al., Annu Rev lmmunol 23. 901-944 (2005. Zatiaľ čo priame rozpoznanie týchto povrchových štruktúr je fundamentálnym aspektom vlastnej imunity, opsonizácia umožňuje generickým receptorom makrofágov sprostredkovať pohltenie, zvyšovaním účinnosti a diverzitikáciou rozsahu rozpoznávania u fagocytov (Stuart a Ezekowitz, Immunity 22. 539-550 (2005. Proces fagocytózy obsahuje mnoho interakcil Iigandreceptor a dnes je zrejmé, že rôzne opsoníny, včítane imunoglobulínov, kolektlnov a komponentov komplementu,riadia celulárne aktivity, vyžadovane pre internalizáciu patogénu. pomocou interakcie s receptonni na povrchu bunky makrofágu (revidované v práci Aderem a Underhill, Annu Rev lmmunol 17, 593-623 (1999) Underhill a Ozinsky, Annu Rev lmmunol 20, 825-852 (2002. Zatial čo prirodzene imunoglobullny kódované génmi zárodočnej llnie môžu rozpoznávat širokú škálu patogénov, je väčšina opsonizujúceho lgG vytváraná cestou adaptívnej imunity a preto účinná likvidácia cestou receptorov Fc nie je okamžitá (Carroll, Nat lmmunol 5, 981-986 (2004. Na druhej strane komplement rýchlo rozpoznáva povrchové molekuly patogénu a nastaví častice na prijatie receptormi komplementu(Brown, Infect Agents Dis 1, 63-70 (1991.0004 Komplement sa skladá zviac než 30 sérových proteínov, ktoré opsonizujú širokú škálu patogénov pre rozpoznávanie receptormi komplementu. Vzávislosti od prvotného spúštača kaskády je možné rozlíšiť tri cesty(revidované (Walport, N Engl J Med 344, 1058-1066 (2001. Všetky tri zdieľajú spoločný krok aktivácie centrálneho komponentu C 3, ale odlišujú sa podľa povahy rozpoznávania a počiatočných biochemických krokov, ktoré vedú k aktivácii C 3. Klasický mechanizmus sa aktivuje protilátkami naviazanými na povrch patogénu, ktoré následne viažu komponent C 1 q komplementu a spustia kaskádu serinovej proteázy, ktorá konečne štiepi C 3 na jeho aktívnu formu,C 3 b. Lektlnový mechanizmus sa aktivuje po rozpoznaní uhľohydrátových motívov Iektínovými proteínmi. Doteraz boli identifikované tri členy tohto mechanizmu lektíny viažuce manózu (MBL), rodina Iektínov SlGN-R 1 a tikoliny (Pyz et al., Ann Med 38, 242-251 (2006. MBL aj ñkoliny súvisia so serínovými proteázami, ktoré pôsobia ako C 1 v klasickom mechanizme, aktivovaním komponentov C 2 a C 4, čo vedie k centrálnemu kroku C 3. V kontraste s klasickým, ako aj Iektínovým mechanizmom, je alternatívny mechanizmus aktivovaný priamou reakciou vnútomeho C 3 esteru s rozpoznávacími motívmi na povrchu patogénu. Počiatočné naviazanie C 3 na aktivovaný povrch vedie k rýchlemu zosilneniu ukladania C 3 b činnosťou proteáz alternativneho mechanizmu Faktor B a Faktor D. Je dôležité,že C 3 b uložený klasickým alebo Iektínovým mechanizmom, môže tiež viest kzosilneniu ukladania C 3 b činnosťou Faktorov B a D. Pri všetkých troch mechanizmoch aktivácie komplementu je pivotný krok opsonizácie konverzia komponentu C 3 na C 3 b. Štiepenie C 3 pomocou enzýmov kaskád komplementu vystaví tioester nukleotilnému ataku,čím umožní kovalentné pripojenie C 3 b na povrchy antigénov cez tioesterovú doménu. Toto je počiatočný krok opsonizácie komplementu. Následná proteolýza naviazaného C 3 produkuje iC 3 b, C 3 c a C 3 dg, fragmenty, ktoré sú rozpoznávané rôznymi receptormi (Ross a Medof, Adv lmmunol 37, 217-267 (1985. Toto štiepenie zruší schopnost C 3 b dalej zosilňovat ukladanie C 3 b aaktivuje neskoršie komponenty kaskády komplementu, včítane komplexu membránového ataku, ktorý je schopný priameho poškodenia membrány. Fagocytárne receptory makrofágu však rozpoznávajú preferenčne C 3 b a jeho fragmenty kvôli univerzálnosti formácie s esterovou väzbou, má opsonizácia sprostredkovaná C 3 centrálny význam pri rozpoznávanl patogénu (Holers et al., lmmunol Today 13, 231-236 (1992,a receptory na rozličné degradačné produkty C 3 hrajú preto dôležitú rolu v imunitnej odpovedi hostiteľa.0005 Samotný C 3 je komplexný aflexibilný protein, ktorý sa skladá z 13 výrazných domén. Jadro molekuly je vytvorené z 8 takzvaných makroglobulínových (MG) domén, ktoré vytvárajú tesne poskladané a a B reťazce C 3. Do tejto štruktúry sú vložené domény CUB (morfogenetický proteín-1 Q 1 r/C 1 s, gegf a gone) a TED, kde posledná obsahuje väzbu tioesteru, ktorá umožňuje kovalentné pripojenie C 3 b na povrchy patogénu. Zvyšné domény obsahujúC 3 a alebo účinkujú ako linkery a vymedzovacie členy hlavných domén. Porovnanie štruktúr C 3 b a C 3 c voči C 3 ukazuje, že molekula prechádza veľkými konformačnými preskupeniami pri každej proteolýze, ktoré vystavujú nielen TED, ale dodatočný nový povrch molekuly, ktorý môže interagovat s celulárnymi receptormi (Janssen and Gros, Mol Immunol 44, 3-10 (2007.0006 vekom podmienená makulárna degenerácia (AMD) je primárnou príčinou slepoty u starých ľudí na celom svete. AMD je charakterizovaná progresívnou stratou centrálneho videnia, spösobenou degeneratívnymi a neovaskulárnymi zmenami v makule, vysoko špecializovanej oblasti očnej sietnice, ktorá je zodpovedná za jemnú vizuálnu ostrosľ. Nedávne odhady naznačujú, že až 14 miliónov osôb osleplo, alebo je ťažko zrakovo postihnutých v dosledku AMD. Choroba má ohromný dopad na fyzické a duševné zdravie geriatrickej populácie a ich rodln a stáva sa veľkým bremenom pre verejná zdravie.0007 Avšak nové objavy začínajú poskytovať jasnejšl obraz o príslušných celulámych procesoch, genetických faktoroch a biochemických procesoch, ktoré vystupujú v súvislosti s AMD. Gén komplementárneho Faktora H je prvý gén identitikovaný vmnohých nezávislých štúdiách, ktorý prináša významné genetické riziko vývoja AMD. Vtejto súvislosti uvádzajú tri nezávislé skupiny, že tyrozín-histidínový polymorñzmus pri aminokyseline 402 pri Faktore H, sazúčastňuje na vzniku AMD (Klein et al., Science 308385-389 (2005) Haines et al., Science 3082419-421 (2005) aEdwards et aI.,Science 308421-424 (2005. Predpokladá sa, že zníženie inhiblcie aIter-natívneho mechanizmu,spôsobené alelou Faktora H, súvisiacou sochorenlm, bud sposobuje alebo prispieva významne ku vzniku AMD.0008 WO 2006/042329 zverejňuje charakterizáciu CRIg, člena alternatívneho komplementárneho mechanizmu a zahŕňa chybný alternatívny mechanizmus do vývoja očného ochorenia súvisiaceho s komplementom.0009 Bora et al., J Immunol. 2005 147(1) 491-497 zverejňuje, že aktivácia komplementu, včítane cestou alternatívneho mechanizmu, sa zúčastňuje pri vzniku CNV a identifikuje anti-C 6 protilátku, ktorá potláča C 6 a redukuje CNV.0010 Tanhehoo et al., Transplan Proc. 1999 31(5) 2168-71 zverejňuje anti-Faktor D mAb 166-32, jeho potléčanie alternatívneho mechanizmu komplementu a jeho potenciálne použitie na prevenciu odvrhnutia štepu zcudzieho tkaniva.0011 Petrukhin et al., Expert Opin Ther Targets. 2007 11(5)625-39 zverejňuje použitie monoklonálnych protilátok na Faktor D na kontrolované zníženie alternatívneho mechanizmu komplementu, ako potenciálnu terapiu pre AMD. 0012 W 0 2007/056227 sa vzťahuje na inhibítory komplementu pre liečbu alebo prevenciu očných chorôb, ako je AMD a CNV a zverejňuje monoklonálnu anti-Faktor D protilátku, mAb 166-32.0013 Z jedného aspektu sa predkladaný vynález týka spôsobov, ako je deñnovane vnárokoch, určených na prevenciu alebo liečbu očných ochorení súvisiacich s komplementom, podávaním účinného množstva antagonistu Faktora D subjektom, pri ktorých vzniká potreba.0014 V rôznych uskutočneniach je subjektom, u ktorého vzniká potreba, cicavec. ako napríklad človek. Antagonista Faktora D je protilátka alebo fragment protilátky. Vrôznych uskutočneniach sa môže protilátka víazat na aktívne miesto Faktora D, alebo sa môže víazat na epitop, obsahujúci rezíduá aktívneho miesta Faktora D.0015 Špecifické protilátky v rozsahu tohto vynálezu obsahujú, bez obmedzenia, protilátku 20 D 12 ajej varianty podľa definície v nárokoch. V preferovanom uskutočnení sa protilátka, alebo fragment protilátky v zásade viaže na ten istý epitop, ako protilátka 20 D 12, alebo obsahuje ťažký a/alebo ľahký reťazec CDR sekvencíí protilátky 20 D 12 (SEQ ID č. 1 a 2), aleboje protilátkou 20 D 12, alebo jej fragmentom.0016 Medzi protilátky Anti-Faktora D patria ľudské, humanizované alebo chimérické protilátky.0017 Fragmenty protilátok môžu byt napriklad Fab, Fab, F(ab)2, scFv, (scFv)2, Iineárne protilátky, jedno-reťazcové molekuly protilátok, minibody, diabody, alebo multišpecitické protilátky vytvorené z fragmentov protilátok.0018 Medzi očné choroby súvisiace s komplementom patrí napríklad makulárna degenerácia podmienená vekom(AMD), choroidálna neovaskularizácia (CNV), intraokulárne zápalové ochorenie (uveitída), diabetické a iné s ischémiou súvisiace retinopatie, diabetický makulárny edém, patologická myopia, von Hippel-Lindauova choroba,histoplazmóza oka, oklúzia centrálnej sietnicovej žily (CRVO), neovaskularizácia rohovky a neovasku-Iarizácia sietnice.0019 Publikovaná je tiež sada obsahujúca antagonistu Faktora D s návodom na podávanie uvedeného antagonistu na liečbu ochorenia oka, ktoré súvisí s komplementom.0020 Vjednom špecifickom aspekte, ako je uvedené v nárokoch, sa vynález zaoberá použitím antagonistu Faktora D pri príprave lieku na ošetrenie očnej choroby súvisiacej s komplementom.0021 V ďalšom špecitickom aspekte, podľa definície v nárokoch, sa vynález zaoberá použitím antagonistu FaktoraD na liečbu očnej choroby súvisiacej s komplementom. Stručný ogis obrázkovObr. 1 A. Hladiny Faktora D v sklovci a Bruchovej membráne, získané z očí normálnych aAMD darcov. Hladiny Faktora D boli merané metódou ELISA špeciñckou na Faktor D, ako je opísané. B celkové hladiny Faktora D v oku boli stanovené výpočtom celkového príspevku Faktora D exprimovaného na Bruchovej membráne a celkového množstva Faktoru D, nájdeného v sklovci.Obr. 2. Imunohistochémia Faktora D na priereze Bruchovej membrány z oka AMD darcu. Vložka ukazuje farbenie Faktora D v drúzach navrstvených na vrchu Bruchovej membrány. Okrem drúz boli na Faktor D pozitívne aj Bruchova membrána a choroid.Obr. 3. Charakterizácia 12 D 20 v hemolytickom rozbore selektívnom na alternatívny mechanizmus komple-mentu. Hodnoty IC 50 sú zobrazené nižšie a rozbor bol vykonaný podľa opisu v časti metódy.Obr. 4. Sekvencie ľahkého a ťažkého reťazca myšacej monoklonálnej protilátky 12 D 20 (SEQ ID č. 1 a 2).Obr. 5. Epitopové mapovanie rôznych anti-Faktor D protilátok. Sú zobrazené ich relatívne schopnosti v rozbore hemolýzy.Obr. 6. Sekvencie aminokyselín polypeptidu natívneho ľudského Faktora D (SEQ lD č. 3).Tabuľka 1. Analýza komponentov komplementu pri AMD.Tabuľka 2. Darcovské tkaniva použité pri štúdiách.Podrobný opis výhodného uskutočnenia0023 Pojmy Faktor D a Faktor D komplementu sa používajú alternatívne a vzťahujú sa na natívnu sekvenciu a variantné polypeptidy Faktora D.0024 Natívna sekvencia Faktora D je polypeptid, ktorý má rovnakú sekvenciu aminokyselín, ako polypeptid Faktora D, odvodený z prírody, bez ohľadu na spôsob jeho prípravy. Teda natívna sekvencia Faktora D može byt izolovaná z prírody, alebo môže byt vyrobená rekombinačnými a/alebo syntetickými prostriedkami. Okrem zrelého proteínu Faktora D, ako je zrelý ľudský proteín Faktora D (NM 001928 SEQ ID č. 3), zahŕňa pojem natlvna sekvencia Faktora D špecificky prirodzene sa vyskytujúce formy prekurzorov Faktora D (napr. neaktívny preproteín,ktorý sa proteolyticky štiepi aby vznikla aktívna forma), prirodzene sa vyskytujúoe variantné formy (napr. alternatívne splietané formy) a prirodzene sa vyskytujúoe alelové varianty Faktora D, ako aj štrukturálne konformačné varianty molekúl Faktora D, ktoré majú rovnakú sekvenciu aminokyselín ako polypeptid Faktora D, odvodený zprírody. Polypeptidy Faktora D nehumánnych živočíchov, medzi ktoré patria vyššie primàty a nehumánne cicavce, sa v rámci tejto definície špecificky obsiahnuté.0025 Variant Faktora D alebo Variant Faktora D komplementu znamená aktívny polypeptid faktora D podľa deñnicie nižšie, ktorý má najmenej približne 80 zhodnosti sekvencie aminokyselín vzhladom na natívnu sekvenciu polypeptidu Faktora D, ako je napríklad natívna sekvencia polypeptidu ľudského Faktora D SEQ ID č. 3. Obvykle bude mat variant Faktora D najmenej približne 80 zhodnosti sekvencie aminokyselín, alebo najmenej približne 85 zhodnosti sekvencie aminokyselín, alebo najmenej približne 90 zhodnosti sekvencie aminokyselín, alebo najmenej 95 zhodnosti sekvencie aminokyselín, alebo najmenej približne 98 zhodnosti sekvencie aminokyselín, alebo najmenej približne 99 zhodnosti sekvencie aminokyselín vzhľadom na zrelú sekvenciu ľudských aminokyselín SEQ ID č. 3. Prednostne sa vyskytuje najvyššia miera zhodnosti sekvencie v rámci aktívneho miesta Faktora D.0026 Aktívne miesto Faktora D je definované pomocou His-57, Asp-102 a Ser-195 (chymotrypsinogénové číslovanie) v sekvencii ľudského Faktora D. Faktor D má Asp 189 (chymotrypsínové číslovanie) na spodku primárneho vrecka špecifickosti a štiepi sa na peptidickej väzbe Arg. Katalytická triáda sa skladá z His-57, Asp-102 a Ser-195. Asp-102 a His 57 vykazujú atypické konfonnácie v porovnaní s ostatnými serínovými proteázami (Narayana et al., J. Mol. Biol. 235 (1994), 695-708). Pozoruje sa jedinečný sal mostík medzi Asp 189 a Arg 218 na spodku vrecka S 1, ktorý nadvihol slučku 214-218 a vytvoril hlboké a úzke vrecko S 1 (Jinget al., J. Mol. Biol. 282 (1998) 1061-1081). Mutačnou analýzou bolo ukázané, že táto slućka aniekoľko iných rezíduí okolo aktívneho miesta, sú kľúčové štrukturálne determinanty esterolytickej aktivity Faktora D (Kim et al., J. Biol. Chem. 270 (1995) 24399-24405). Na základe týchto výsledkov sa predpokladá, že Faktor D môže byť podrobený konformačnej zmene pri naviazaní faktora B viažuceho na C 3 b, čo vyústuje do prejavenia proteolytickej aktivity (Volanakis and Narayana, Protein Sci. 5 (1996) 553-564).0027 Percento () zhodnosti sekvencie aminokyselín je deñnované ako percento aminokyselinových rezíduí v kandidátskej sekvencii, ktoré sú identické s rezíduami aminokyselín v referenčnej sekvencii Faktora D, po zosúladení sekvencii a vložení medzier ak je potrebné, aby sa dosiahla maximálna percentuálna zhodnost sekvencii bez ohľadu na akékoľvek konzervatívne substitúcie ako súčasť zhodnosti sekvencie. Zosúladenie za účelom stanovenia percenta zhodnosti sekvencie aminokyselín je možné dosiahnut rôznymi cestami, ktoré sú známe v danej oblasti, napríklad použitím verejne dostupného počítačového softvéru ako je BLAST, BLAST-2, ALlGN alebo Megalign (DNASTAR) softvér. Špecialisti vdanej oblasti môžu stanovil vhodné parametre na meranie zosúladenia. včítane všetkých algoritmov, ktoré sú potrebné na získanie maximálneho zosúladenia po celej dĺžke porovnávaných sekvencii. Zhodnosť sekvencie sa potom počíta relatívne kdlhšej sekvencii, t.j. aj ked kratšia sekvencia vykazuje 100 zhodnosti sekvencie s časťou dlhšej sekvencie, celková zhodnost sekvencie bude menšia než 100.0028 Percento () zhodnosti sekvencie nukleovej kyseliny je definované ako percentuálny podiel nukleotidov v kandidátskej sekvencii, ktoré sú zhodné s nukleotidmi v referenčnej kódovacej sekvencii Faktora D, po zosúladení sekvencii a vložení medzier, ak je potrebné, aby sa dosiahla maximálna percentuálne zhcdnost sekvencii. Zosúladenie za účelom stanovenia percenta zhodnosti sekvencie nukleovej kyseliny je možne dosiahnut rôznymi cestami, ktoré sú známe v danej oblasti, napríklad použitím verejne dostupného počítačového softvéru ako je BLAST,BLAST-2, ALlGN alebo Megalign (DNASTAR) softvér. Špecialisti v danej oblasti môžu stanoviť vhodné parametre na meranie zosúladenia, včítane všetkých algoritmov, ktoré sú potrebné na získanie maximálneho zosúladenia po celej dĺžke porovnávaných sekvencii. Zhodnosť sekvencie sa potom počíta relativne k dlhšej sekvencii, t.j. aj ked kratšiasekvencia vykazuje 100 zhodnosti sekvencie s časťou dlhšej sekvencie, celková zhodnost sekvencie bude menšia než 100.0029 Izolovaná molekula nukleovej kyseliny je taká molekula nukleovej kyseliny, ktorá je identifikovaná aseparovaná od najmenej jednej kontaminujúcej molekuly nukleovej kyseliny, sktorou je obvykle združená vprirodzenom zdroji nukleovej kyseliny, Izolovaná molekula nukleovej kyseliny má inú formu a nastavenie, než tá,ktorá sa nachádza v prírode. lzolované molekuly nukleovej kyseliny sa preto odlišujú od molekuly nukleovej kyseliny,ako existuje vprirodzených bunkách. Avšak izolovaná molekula nukleovej kyseliny obsahuje molekuly nukleovej kyseliny, ktoré sa nachádzajú vbunkách, ktoré bežne vylučujú kódovaný polypeptid, kde je napríklad molekula nukleovej kyseliny v odlišnej chromozomálnej polohe v porovnaní s prirodzenými bunkami.0030 izolovaná molekula nukleovej kyseliny kódujúce polypeptid Faktora D je molekula nukleovej kyseliny, ktorá je identiiikovaná a separovaná od najmenej jednej kontaminujúcej molekuly nukleovej kyseliny, s ktorou je obvykle združená vprirodzenom zdroji nukleovej kyseliny kódujúce Faktor D. Izolovaná molekula nukleovej kyseliny,kódujúca polypeptid Faktora D, má inú formu a nastavenie, než tá, ktorá sa nachádza v prírode. Izolovaná molekuly nukleovej kyseliny kódujúcej polypeptid Faktora D sa preto odlišujú od molekuIy(moIekúI) kódujúcej nukleovej kyseliny, ako existujú vprirodzených bunkách. Avšak izolovaná molekula nukleovej kyseliny kódujúcej Faktor D obsahuje molekuly nukleovej kyseliny kódujúce Faktor D, ktoré sa nachádzajú v bunkách, ktoré bežne vylučujú Faktor D, kde je napriklad molekula nukleovej kyseliny vodlišnej chromozomálnej polohe vporovnanl sprirodzenými bunkami.0031 Pojem antagonista sa používa v širšom význame a zahŕňa každú molekulu, ktorá je schopná neutrali-zovať,bIokovat, čiastočne alebo úplne zabraňovat, zrušiť, zredukovať alebo zasahovať do biologickej aktivity Faktora D. Medzi antagonistov Faktora D patria, okrem iného, anti-Faktor D protilátky a ich antigén viažuce fragmenty, iné väzobné polypeptidy, peptidy a nepeptidické malé molekuly, ktoré sa viažu na Faktor D a sú schopné neutralizovať,blokovat, čiastočne alebo úplne zabraňovať, zrušiť, zredukovať alebo zasahovať do aktivít Faktora D, ako je napriklad schopnost Faktora D zúčastňovať sa na patologickom procese očných ochorení súvisiacich s komplementom.0032 Malá molekula je tu deñnovaná ako taká, ktorej molekulová hmotnost je pod 600, prednostne približne pod 1000 daltonov.0033 Aktívny alebo aktivita alebo biologická aktivita vkontexte antagonistu Faktora D vpredkladanom vynáleze, je schopnost antagonizovať (čiastočne alebo úplne zabrániť) biologickú aktivitu Faktora D. Preferovaná biologická aktivita antagonistu Faktora D je schopnost dosiahnut meratelné zlepšenie stavu, napr. patologického procesu choroby alebo stavu súvisiaceho s Faktorom D, ako je napríklad očné ochorenie súvisiace s komplementom. Aktivita sa može stanoviť pomocou ín vitro alebo in vivo testov, včítane skúšok viazania s použitím relevantného modelu na zvieratách, alebo klinických skúšok u Iudl.0034 Pojem očné ochorenie súvisiace s komplementom sa používa v najširšom význame a obsahuje všetky očné ochorenia, v ktorých patológii sa nachádza komplement, včítane klasických a alternatívnych mechanizmov a predovšetkým alternatívneho mechanizmu komplementu. Medzi očné ochorenia súvisiace s komplementom patrí,okrem iného, degeneratlvne choroby makuly, ako sú napriklad všetky štádia vekom podmienenej makulárnej

MPK / Značky

MPK: C12N 9/64, A61K 39/395, C07K 16/40, A61P 37/00, A61P 27/02

Značky: prevencia, liečba, komplementom, ochorení, súvisiacich, očných

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/39-e18359-prevencia-a-liecba-ocnych-ochoreni-suvisiacich-s-komplementom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Prevencia a liečba očných ochorení súvisiacich s komplementom</a>

Podobne patenty