Sulfónamidové zlúčeniny na liečenie respiračných porúch

Číslo patentu: E 15567

Dátum: 23.12.2009

Autori: Finch Harry, Fox Craig, Ramdas Vidya

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka sulfónamídových zlúčenín, ktore sú agonístami PPARy, apoužitie takých zlúčenín na liečenie respiračnćho ochorenia.Bolo rozpoznané široké spektrum respiračných ochorení a porúch a mnohé z nich majú prekrývajúce sa a interaktívne etiológie. Dve najrozšírenejšie a prevládajúce z týchto porúch sú chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD, COPN) a astma. Respiračné ochorenia majú významnú zápalovú zložku. Napríklad súčasná terapia pre COPD a astma sa zameriava hlavne na redukciu symptómov s použitím krátkodobo a dlhodobo pôsobiacich bronchodilatans bud ako monoterapie alebo kombinácie dlhodobo pôsobiacich 32 agonistických bronchodilatans s inhalovanými kortikosteroidmi (ICS).COPD je celosvetovo hlavnou príčinou chorobnosti a úmrtnosti, pričom sa v súčasnosti odhaduje, že celkový výskytu dospelých nad 40 rokov je 9 až 10 (Halbert et al, Eur.Respir.J, 2006, 28(3)523-32). Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) približne 600 miliónov ľudí trpí COPD, pričom približne tri milióny úmrtí spôsobených touto chorobou každý rok znej robia tretiu najčastejšiu príčinu úmrtnosti a piatu najčastejšou príčinu chorobnosti vo svete do roku 2020.Klinické znaky COPD zahŕňajú dýchavičnosť, kašeľ avykašlaný hlien (spútum),s chronickou obštrukciou dýchacích ciest a pľúcnou hyperiniláciou, ktoré sú výsledkom chronickej bronchítídy a emfyzému (dilatácia distálne od respiračného bronchiolu). Chronická bronchiálna hyperaktivita, ktorá je dominujúca pri prieduškovej astme, bola tiež zistená vpripade COPD. Remodelácia dýchacích ciest pri COPD vedie ktrvalému a nevratnému zúženiu dýchacích ciest a zvýšenej sekrécii hlienu. Priama príčina zúženia dýchacích ciest a precitlivenosti nie je známa, akokoľvek sa všeobecne má za to, že abnormality funkcie hladkého svalstva dýchacích ciest majú za následok zníženú alebo narušenú relaxáciu alebo zníženú kontraktilitu.COPD je významnou príčinou úmrtí a invalidity. Metodiky liečby odporúčajú včasnúdetekciu a zavedenie programov ukončujúcich fajčenie, ktoré pomáhajú redukovatchorobnosť a úmrtnosť v dôsledku ochorenia. Viac-menej, včasná detekcia a diagnostika je obtiažna z viacerých dôvodov.Trvá roky, než sa vyvinie COPD a fajčiari často popierajú akékoľvek škodlivé účinky fajčenia, a prisudzujú ranné varujúce znaky zvýšenej dýchavičnosti príznakom stamutia. rovnako tak silné krátkodobé (akútne) epizódy bronchitídy nie sú často rozpoznané praktickými lekármi ako ranné znaky COPD. Mnoho pacientov prejavuje znaky viac než jedného ochorenia (napr. chronickej bronchitídy alebo astmatickej bronchitídy) robí presnú diagnózu problematickou, hlavne vprípade ranného štádia ochorenia. Rovnako tak mnoho pacientov nevyhľadáva lekársku pomoc, pokým nepociťujú závažnejšie symptómy súvisiace s obmedzenou funkciou pľúc, ako je napríklad dýchavičnosť, pretrvávajúci kašeľ a produkcia vykašlaného hlienu. V dôsledku toho nie je veľká väčšina pacientov diagnostikovaná alebo liečená, pokým sa nenachádzajú v pokročilejšom štádiu ochorenia.Navzdory nedávnym pokrokom, ktoré boli učinené v chápaní príčin dýchacích ochorení, zostávajú tieto stále obtiažne liečiteľné. Z predchádzajúceho opisu môže byť jasné,že existuje potreba identifikovať nové zlúčeniny na prevenciu a liečbu dýchacích ochorení,ako sú napríklad COPD a astma.V súčasnosti sa liečba COPD zameriava hlavne na redukciu symptómov s použitím krátkodobo a dlhodobo pôsobiacich bronchodilatans bud vo forme monoterapií alebo kombinácií dlhodobo pôsobiacich 32 agonistických bronchodilatans s inhalovanými kortikosteroidmi (ICS). Neuspokojivé protizápalové údaje získané pre ICS bud vprípade samostatného použitia, alebo v kombinácii s 32 agonistami zintenzívnili výskum zameraný na získanie účinnej protizápalovej látky pre COPD. Jedna hypotéza, ktorá sa preverovala, bola otázka, či by mohli nové preukázateľne protizápalové látky zastaviť alebo spomaliť funkčný pokles charakteristický pre COPD. Redukcia frekvencie a závažnosti exacerbáciou sa stáva stále dôležitejším cieľom COPD terapie, pretože prognóza pre pacientov po exacerbáciách je zlá. Očakáva sa, že protizápalová terapia V prípade COPD, a v pripade astmy, zníži frekvenciu a závažnost exacerbácií, zlepší kvalitu života a pravdepodobne redukuje pokles funkcie pľúc. Účinné protizápalová terapia v prípade COPD môže tiež produkovať zlepšenie funkcie pľúc.Agonisty gama receptora proliferácie peroxizórnov (PPARy) predstavujú triedu účinných látok, ktoré zvyšujú citlivosť diabetických pacientov voči glukóze a v súčasnom čase sú na klinické použitie u diabetikov schválení dvaja PPARy agonisty Rosiglitazon a Pioglitazon. Viď Campbell IW, Curr M 01 Med. 200 S May 5(3)349-63. Obe tieto zlúčeniny sú tiazolidíndióny (TZDs), a vpraxi sa s cieľom systémovej dodávky podávajú perorálnoucestou. Predpokladá sa, že fyziologická aktivácia PPARy zvyšuje senzitivitu perifémychtkanív na inzulín, a tak uľahčuje klírens glukózy z krvi a produkciu požadovaného antidiabetického účinku.Viac-menej PPARy agonisty majú tiež bohužiaľ nežiaduce kardiovaskuláme účinky,vrátane hemodilúcie, periférneho a pulmonálneho edému, a kongestívneho zlyhania srdca(CHF). CHF je komplexný klinický syndróm charakteristický námahovou dýchavičnosťou,únavou a, často, periférnym edémom, ktorý je výsledkom dysfunkcie ľavej komory (LVR). Tiež s predpokladá, že tieto nežiaduce účinky sú výsledkom aktivácie PPARy. Zvláštne úsilie sa venovalo hlavne overeníu hypotézy, že PPARy agonisty narušujú normálne udržovanie rovnováhy tekutín tým, že sa naviažu na PPARy receptor v obličkách. Viď Guan et al, Nat Med. 200511(8)861-6 a Zhang et al, Proc Natl Acad Sci USA. 2005 28102(26)9406-11. Liečenie s použitím PPARy agonistov podávaných perorálnou cestou s cieľom systémovej dopravy je tiež spájaná s nežiaducím zvýšením telesnej hmotnosti.Okrem svojich účinkov na metabolizmus glukózy, bol publikovaný celý rad správ,ktoré demonštrujú potenciál špecifických PPARy agonistov, ako je napríklad Rosiglitazon,vykazovať protizápalové účinky. Bolo napríklad uverejnené, že (i) Rosiglítazon vykazuje účinky u diabetických pacientov zodpovedajúce protizápalovému účinku (Haffner et al,Circulation. 2002 Aug 6106(6)679-84, Marx et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 Feb l 23(2)283-8) ďalej bolo uverejnené, že (ii) Rosiglitazon má protizápalove účinky v určitom rozsahu zvieracích modelov zápalu, vrátane karagénan-indukovaného opuchu labky(Desreumanux et al, J Exp Med. 2001 Apr 2 l 93(7)827-38, Sanchez-Hidalgo et al, Biochem Pharmacol. 2005 Jun l 569(l 2)1733-44), experimentálnej encefalomyelitídy (Feinstein et al,Ann Neurol. 2002 Jun 51(6)694-702) kolagénom indukovanej (Cuzzocrea et al, Arthritis Rheum. 2003 Dec 48(12)3544-56) a pomocnou látkou indukovanej artritídy (Shiojíri et al,Eur J Pharmacol. 2002 Jul l 9448(2-3)23 l-8), karagénan-indukovanej pleuritídy (Cuzzocrea et al, Eur J Pharmacol. 2004 Jan l 483(1)79-93), ovalbumínom indukovaného zápalu pľúc(Birrell et al, Eur Respir J. 2004 Jul 24(1)1 8-23) a nakoniec bolo uverejnené, že (iíi) Rosiglitazon vykazuje protizápalové účinky v izolovaných bunkách, vrátane iNOS expresie u myších makrofágov (Reddy et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Mar 286(3)L 6 l 3-9), TNFD-indukované MMP-9 aktivity pri ľudských bronchíálnych epitelových bunkách (Hetzel et al, Thorax. 2003 Sep 58(9)778-83), bunkové proliferácie u hladkého svalstva dýchacích ciest človeka (Ward et al, Br J Pharmacol. 2004 Febl 41(3)517-25) a MMP-9 uvoľňovanie neutrofilov (W 0 0062766).Na základe pozorovania protizápalové aktivity V bunkách, ktoré majú relevanciu s pľúcami, bola všeobecne opísaná použiteľnosť PPARy agonistov na liečenie zápalových dýchacích ochorení, vrátane astmy, COPD, cystickej ñbrózy, pľúcnej ñbrózy (je možné odkázať na patentové prihlášky W 0 00/53601, W 0 02/ 13812 a W 0 00/62766). Tieto opisy zahŕňajú ako podanie perorálnou cestou, tak ínhalácíou.Je známe, že u COPD pacientov je vyššie riziko kongestívneho zlyhania srdca (CHF) než u ostatnej klinickej populácie (Curkendall et al, Ann Epidemiol, 200616 63-70, Padeletti et al, Int J Cardiol. 2008125(2)209-15) a u týchto pacientov je teda dôležité udržovať systémovú aktiváciu PPARy receptorov na minime, aby sa vylúčilo zvýšenie pravdepodobnosti CHF. Podávanie účinných látok podporujúcich ľahké dýchanie cestou inhalovania je jedným z prístupov, ako cielene pôsobiť na pľúca protizápalovou účinnou látkou a súčasne nechať systémovú expozíciu touto látkou na nízkej úrovni, čo znižuje pravdepodobnosť systémovej aktivity a pozorovanie vedľajších účinkov.W 0 2005/026134 opisuje zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorcav ktorom R a R 3 znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupínu,kyanoskupinu, nitroskupinu, triíluórmetylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroaryl-alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, arylalkoxyskupinu alebo heteroaryl-alkoxyskupinu alebo R 2 a R 3 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria prípadne substituovaný kondenzovaný S-členný až 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh za predpokladu,že sú R 2 a R 3 naviazané na vzájomne susediace atómy uhlíka a A-B je -NH-S(0)2- alebo A-B je -Y-C (R 3)2-, v ktorom Y znamená O alebo S Rg znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu. W 0 2005/026134 uvádza, že tieto zlúčeniny poskytujú farmakologické činidlá, ktoré sa viažu na receptory aktivované proliferátorom peroxizómov (PPARs) a sú použiteľné na liečenie stavov mediovaných aktivitou PPAR receptora u cicavcov. Také stavy zahŕňajú dyslipidémiu, hyperlipidémiu, hypercholesterémiu, aterosklerózu, hypertriglyceridémiu, zlyhanie srdca, infarkt myokardu, vaskuláme ochorenie, kardiovaskulárne ochorenie, vysoký tlak, obezitu, zápal, artritídu, rakovinu, Alzheimerovu chorobu, kožné ochorenia, dýchacie ochorenia, očné ochorenia, zápalové ochorenia čriev (IBDs), ulceratívnukolitídu a Crohnovu chorobu. Zlúčeniny sú použiteľné hlavne u cicavcov ako

MPK / Značky

MPK: A61K 31/415, C07D 231/18, A61P 11/00

Značky: zlúčeniny, poruch, respiračných, sulfónamidové, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/39-e15567-sulfonamidove-zluceniny-na-liecenie-respiracnych-poruch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Sulfónamidové zlúčeniny na liečenie respiračných porúch</a>

Podobne patenty