Neisseriálne meningitídové lipooligosacharidy (LOS) ako pomocná látka

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa vzťahuje na neisseriálne lipooligosacharidy (LOS), ktoré majú zvýšenú imunostimulačnú aktivitu. Neisseriálne lipo-oligosacharidy LOS tohto vynálezu obsahujú trisacharidové vonkajšie jadro, ktoré vykazuje zvýšenú väzbovosť k receptoru na dendritických bunkách. Trisacharidove vonkajšie jadro neisseriálnych lipooligosacharidov (LOS) kombinované s podielom lipidu A- s redukovanou toxicitou je prospešné ako pomocná látka vo0002 Neisseriálnemu meningitidis LPS sa dostáva pozornosť ako potenciálnemu vakcinačnému kandidátovi vďaka svojej schopnosti vyvolávaťLPS-Špecifické imunitne odpovede i tomu,že.je potenciàlnou pomocnou látkou. Endotoxická aktivite LPSvšak zatiaľ jeho použitie vo Vakcínach obmedzovala.í 0003 ~Meningckokový-~LPS je zloženyv 2 časti hydrofóbnehc lipidu A, ktorý ho pripútava k.bakteriálnejvonkajŠejmembráne a hydrofilneho oliqosacharidového jadra, ktoré je vystavené bakteriálnemu povrchu (obrázok 1). Zaćlenenie prírodnéhooligosacharidového reťazca do vakcinačných prípravkov jenežiaduce vďaka jeho.štrukturálnej podobnosti s hostiteľskými glykolipidovymi anLigénmi. Géñove inžinierstvo ciest biosyntézy LPS ,oíioosacharidov umožnilo výrobu radu Nmenjngďt 1 dís mutantov exprímujúcich skratené oliqosachariuove Leťazce (obrazok 3). Zdá sa, že eudotogaçŕeVlastnosti LES 3 vlastnosti oomocnej látky RPS sú uroené časťou moleľuly 5 Jjpidom R. »môr sme vytvorili jedinečný rad N.mning 1 tid 1 s mutantov ĺ 0 HU A íř veľwď zdokonatnnymíhtrB 1) genu zapojeného do acyloxyacylácie lipidu A mala za následok izoláciu mutantu lipidu A exprimujuceho penta~ acylovaný miesto hexa-acylovaný lipid A, so zníženou endotoxickou, ale zachovanou aktivitou pomocnej látky. Navyše,bol izolovaný mutant N. meningitidis úplne bez LPS vďaka inaktivácii meningokokového IpxA genu. Tak otvorila modifikácia časti lipidu A i časti oligosacharidu meningokokového LPS nové možnosti pre vývoj meningokokových vakcín.0004 Dendritické bunky (DC) sa stali hlavným ohniskom záujmu pre svoju úlohu V iniciácii imunitnej odpovede, ako počas prirodzenej infekcie, tak V odpovedi na vakcináciu. Imunitné odpovede na baktérie sú. iniciované DC ktoré pohlcujú a spracovávajú bakteriálne antigény na odovzdávanie T bunkám.Nedávno sme ukázali, že NL meningitidis LPS hrá hlavnú rolupočas. interakcií s ľudskými DC. Navyše je LPS žiaduci prepľuzgierikov (tzv. blebs) odvodených od neisseriálnych IgtB kmeňov. NL-A-9 101 359 zverejňuje použitie neisseriálnychlgtBwLPS V konjugáoii.s peptidom W 0 O 0/26384, van der Ley etali van der Ley et al., 2001, Infect.Immun. 69 5981 až 5990, a~ Steeghs et al., 2004, J. Endotoxin, Res. 10 l 13 až 119 všetky zverejňujú neisseriálne LPS molekuly s modifikovaným podielom lipidu A majúcehp »zníženú toxioitu, ale zachovanü0006 Tu definované pomocné látky zahŕňajú akúkoľvek látkualebo zlúčeninu, ktorá ak je použitá v kombinácii antigénom, by imunízovala cicavce, výhodne človeka, stimuluje imunitnýsystém, čím podnecuje, zvyšuje alebo podporuje imunitnú odpoveď proti antigénu, výhodne bez vytvárania špecifickej imunitnej odpovede na pomocpú látku samotnú. Výhodne pomocné látky zvyšujú imunitnú odpoveď proti danému antigénu aspoň o faktor l,5, 2, 2.5, 5, 10 alebo 20, v porovnani s imunitnou odpoveďou vyvolanou proti antigénu v rovnakých podmienkach,ale bez prítomnosti pomocnej látky. Testy na stanovenie štatistického priemerného zlepšenia imunitnej odpovede proti danému antigénu, ako ho produkovala pomocná látka V skupine živočíchov alebo ľudí proti zodpovedajúcej kontrolnej skupine,sú v technike dostupné. Pomocná látka je výhodne schopná zvýšenia imunitnej odpovede proti aspoň dvom rôznym antigénom. ~Pomocnou látkou vynálezu .bude- obvykle zlúčenina, ktorá je Cudzia cicavcovi, čím vylúči imunostimulačné zlúčeniny, ktoré sú cicavcom endogénne, napr. interleukíny, interferóny a0007 Predložený vynález je založený na prekvapivom objave,že neisseriálny LPS so špecifickou trisacharidovou štruktúrou vonkajšieho jadra vykazuje zvýšenú väzbovosť a internalizáciu ľudskými dendritickými bunkami A (DC). Väzbovosť a internalizácia trisacharidu obsahujúceho LPS, alebo skôr~ 5 prostredkovane Cutypom lektínu DC-SIGN, ktorý je exprimovanyna ľudských DC a má za následok aktiváciu a zrenie DC zvýšenourýchlosťou. Dokonalejšia imunostimulačná aktivita tohto nového neisseriálneho trisacharidu obsahujúceho LOS umožňuje jeho použitie ako potenciálnej .pomocnej látky v imunizácii a 0008 V prvom uskutočnení sa teda vynález vzťahuje na siôsobimunlzáci alebo vakcinácie cicavca antigénom,je reprezentovaný vzorcom (I)KDO a 2 ~ 4 GlcNAc B 1 » 3 Gal B 1 ~ 4 Glc B 1 ~ 4 Hep a 1 q 5 KDO - LA d 13 Bep~PEA (3 or 6) a» 2 Glcnnc, kde je LA štandardným typom časti lipidu A, výhodne z kmeňa Neisseria, alebo výhodnejšie Častiv lipidu A so zníženou toxicitou.0009 Vo vzorci (1), GlcNAc definuje D-glukozamín Gal definuje D-galaktózu Glo definuje D-glukózu Hep definuje D heptózu KDO definuje 3 ~deoxy-D-manno~oktulosonovú kyselinuEEA definuje fosfo~etanolamín B 144 definuje B-glýkozidovújväzbu medzi prvou a Štvrtou polohou B 1 « 3 definuje B glýkozidovú väzbu medzi prvou a treťou polohou U 1 a 5 definujed-glykozidovú väzbu medzi prvou a štvrtou polohou ia 1 ~ 3definuje a-glykozidovú väzbu medzi prvou a treťou polohoual~ 2 definuje d-glykozidovú väzbu medzi prvou a druhoupolohou U 2 ~ 4 definuje a-dlykozidovú väzbu medzi druhou a štvrtou polohou EA 3 alebo-6) ukazuje,že fosfoetanclamín môže byť napojený buď na tretiu alebo šiestu polohu heptózý alebo nemusí byť prítomný vôbec.0010 vynález sa teda vzťahuje na použitie neisseriáinych LOSpodľa definície vyšie vo výfobe lieku na imunizáciu alebovakcináciu cicavca. Výhodne je neisseriálny LOS Vynálezu použitý ako pomocná látka. Výhodnejšie je neisseriálny LOS použitý V kombinácii s antigénom pri výrobe lieku na zvýšenie imunitnej odpovede proti (alebo vakcinácii s antigenu u

MPK / Značky

MPK: C07H 3/00, A61P 31/00, A61K 39/39, A61K 39/095

Značky: los, neisseriálne, látka, lipooligosacharidy, meningitídové, pomocná

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/38-e7604-neisserialne-meningitidove-lipooligosacharidy-los-ako-pomocna-latka.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Neisseriálne meningitídové lipooligosacharidy (LOS) ako pomocná látka</a>

Podobne patenty