Substituované morfolínové a tiomorfolínové deriváty

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka nových substituovaných morfolínových atiomorfolínových derivátov, ktoré sú otváračmi skupiny KCNQ kanálov draselných iónov. Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečbu porúch a chorôb citlivých na otváranie KCNQ súboru kanálov draselných iónov jednou z takých chorôb je epilepsia.0002 lónové kanály sú bunkové proteiny, ktoré regulujú tok iónov, vrátane iónov draslika, vápnika,chloridových iónov a iónov sodíka, do buniek a z buniek. Tieto kanály sú prítomné vo všetkých bunkách zvierat a v ľudských bunkách aovplyvňujú rôzne procesy, vrátane neurónového prenosu, svalovej kontrakcie a bunkovej sekrécie.0003 Ľudia majú vyše 70 génov kódujúcich subtypy drasllkovýoh kanálov (Jentsch Nature Reviews Neuroscienoe 2000, 1, 21-30) s velkou diverzitou čo sa týka ako štruktúry tak aj funkcie. Neurónové draslíkové kanály, ktoré sa nachádzajú v mozgu, sú primárne zodpovedne za udržiavanie záporného zvyškového membránového potenciálu ako aj za ovládanie membránovej repolarizácie, nastávajúcej po pôsobení napätia. 0004 Jedna podskupina génov drasllkovýoh kanálov je podskupina KCNQ. Ukázalo sa, že mutácie u štyroch z piatich KCNQ génov podmieňujú ochorenia, vrátane srdcovej arytmie, hluchoty a epilepsie (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).0005 Predpokladá sa, že KCNQ 4 gén kóduje molekulový korelát draslíkových kanálov, nájdených vo vonkajších vlasových bunkách slimáka (cochlea) a v Type l vlasových buniek vestibulárneho ústrojenstva, v ktorých mutácie môžu viesť k inherentnej forme straty sluchu.0006 KCNQ 1 (KvLQT 1) je spoluvytváraný s produktom KCNE 1 (veľmi malý KM-kanálový protein) génu v srdci, čím vytvárajú srdcový oneskorený, usmerňovaču podobný, K prúd. Mutácia v tomto kanáli môže spôsobiť niektorú formu epigenetického dlhého QT syndrómu typu 1 (LQT 1), pričom môže byt spojený s niektorou formou straty sluchu. (Robbins, Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19).0007 Gény KCNQ 2 a KCNQ 3 boli nájdené v roku 1988 a ukazuje sa, že sú mutované v epigenetickej forme epilepsie, známej ako benigné dedičné neonatálne konvulzie (Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23,393-398). Uvedené proteiny, kódované s KCNQ 2 a KCNQ 3 génml sú Iokalizované v pyramidálnych neurónoch ľudského kortexu a v hipokampe, oblastiach mozgu, spojených so vznikom a širenim záchvatov (Cooper a další, Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914-4919).0008 KCNQ 2 a KCNQ 3 sú dve podskupiny drasllkovýoh kanálov, ktoré pri expresii in vitro tvoria M-prúdy . M-prúd je ne-inaktivujúci draslikový prúd, zistený v mnohých typoch neurónových buniek. V každom z typov buniek je dominantný v ovládání excitačnej schopnosti membrán a je jediný ustálený prúd v rozmedzí účinku potenciálovej inicializácie (Marrion, Annual Review Physiology 1997, 59, 483504). Modulácia M-prúdu má dramatické účinky na vzruchové schopností neurónov, napríklad aktivácia prúdu zníži neurónovú dráždivost. Otvárače týchto KCNQ kanálov alebo aktivátorov M-prúdu znížia nadmernú neurónovú aktivitu a preto môžu byt využité v liečbe záchvatov a dalších chorôb. vyznačujúcich sa nadmernou neurónovou aktiváciou, ako je neurónová hyperexcitabilita, vrátane konvulzivnych porúch, epilepsie a neuropatíckej bolesti.0009 Retigabín (D-23129 etylester kyseliny N-(2-amino-4-(4-iluórbenzylamino)-fenyl)karbámovej) a jeho analógy sú opísané v EP 554 543. Retigabln je antikonvulzívna Júćenina so širokým spektrom a silnými antikonvulznými vlastnosťami, ako in vitro tak aj in viva. U myší a potkanov je účinný po perorálnom a intraperitoneálnom podávaní v rozmedzí antikonvulzívnyclt skúšok, vrátane elektricky vyvolaných záchvatov,záchvatov vyvolaných chemicky pentyléntetrazolom, pikrotoxinom a N-metyl-D-aspartátom (NMDA), a v genetickom zvieracom modeli s DBN 2 myšou (Rostock a další, Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). Retigabín je navyše aktívny v zápale mandlí, v modeli komplexu čiastkových záchvatov, čo dalej poukazuje, že táto zlúčenina má potenciál pre antikonvulzívnu terapiu. V nedávnych klinických pokusech sa preukázala, že retigabín je účinný v znižovaní výskytu záchvatov u epileptických pacientov (Bialer a další, Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).0010 Ukazuje sa, že retigabín aktivuje K prúd v neurónových bunkách a farmakológia tohto vyvolaného prúdu poukazuje na zhodu s publikovanou farmakológiou M-kanála, ktorá bola nedávno korelovaná s KCNQ 2/3 K kanálovým heteromultimérom. Uvedené naznačuje, že aktivácia KCNQ 2/3 kanálov môže zodpovedať za niektoré z antikonvulzívnych účinkov tejto látky (Wickenden a další, Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600) a že iné látky, účinkujúce rovnakým mechanizmom, môžu mat podobné použitia.0011 Uvádza sa tiež, že v modeloch neuropatíckej bolesti kanály KCNQ 2 a 3 sú preregulované (Wickenden a další, Society for Neuroscience Abstract 2002, 454.7) a v modeloch neuropatíckej bolesti a epilepsie môžme predpokladať, že modulátory draslikových kanálov môžu byť aktívne (Schroder a ďalší, Neuropharmacology 2001, 40, 888-898).0012 Ukázalo sa tiež, že v zvieracích modeloch je retigabín prospešný pri neuropatíckej bolesti (BlackbumMunro a Jensen, European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116), a preto sa predpokladá, že otvárače KCNQ kanálov budú použiteľné na liečenie bolestivých ochorení, vrátane neuropatíckej bolesti. 0013 Uvádza sa, že lokalizácia KCNQ kanálovej mRNA je v mozgu a v dalších oblastiach centrálneho nervového systému, spojených s bolestou (Goldstein a další, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8)..2 0014 Expresia mRNA pre KCNQ 2 - 5 v trigeminálnych a dorzálnych koreñoch uzlín a v trigeminálnom nucleu caudalis popri úlohe v neuropatickej bolesti zahŕňa aj uvedene otvárače týchto kanálov a tieto môžu tiež ovplyvňovať spracovanie pocitu migrénovej bolestí (Goldstein a ďalší, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).0015 Nedávne správy uvádzajú, že mRNA pre KCNQ 3 a 5. popri KCNQZ, sú exprimované v astrocytoch a v gliálnych bunkách. Potom kanály KCNQ 2, 3 a 5 môžu napomáhat modulovaniu synaptickej aktivity v CNS a prispievať k neuroprotektívnym účinkom KCNQ kanálových otváračov (Noda a ďalší, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9).0016 Retigabín a ďalšie KCNQ modulátory môžu potom tvorit ochranu proti neurodegeneratívnym aspektom epilepsie, nakoľko sa ukázalo, že retigabín preventívne účinkuje proti Iimbickej neurodegenerácii a expresii markerov apoptózy, nasledujúcej po kyselinou kaínovou vyvolanom status epilepticus u potkanov (Ebert a další, Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). Môže to mat relevanciu na ochranu pacientov pred progresiou epilepsie, to znamená, že je anti-epileptogénny. Preukázalo sa tiež, že retigabín oneskoruje progresiu hipokampálneho zápalu u potkanov, čo je ďalší model rozvoja epilepsie (Tober a další, European Journal of Pharmacology 1996, 303, 163-169).0017 Predpokladá sa preto, že uvedené vlastnosti retigabínu a dalších KCNQ modulátorov môžu predchádzať poškodeniu neurónov, vyvolanému nadmernou neurónovou aktiváciou a že tieto zlúčeniny môžu byt využité na liečenie neurodegenerativnych ochorení a môžu byl modiñkátormi ochorenia (alebo antiepileptogénne) u pacientov s epilepsiou.0018 Klinické používanie antikonvulzných zlúčenín, ako sú benzodiazepiny a chlórmetiazol, v liečbe syndrómu závislosti na etanole je známe a ďalej je známe, že dalšie antikonvulzné zlúčeniny, napriklad gabapentín, sú veľmi účinné v zvieracích modeloch tohto syndrómu (Vvatson a ďalší, Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375) predpokladáme preto, že na tento stav budú účinné aj dalšie antikonvulzné zlúčeniny,ako sú KCNQ otvárače.0019 V oblastiach mozgu, spájaných s anxióznym a ernocionálnym správaním, akoje bípolárna porucha napríklad hipokampu a mandlí, sa zistila mRNA pre KCNQ 2 a 3 podskupiny (Saganich a ďalší, Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), a že retigabín je účinný vo viacerých zvieracích modeloch správania,podobného anxióznemu (Hartz a další, Journal of Psychopharmacology 2003, 17 dopl. 3, A 28, B 16) dalej sa zistilo, že dalšie klínícky používané antikonvulzné zlúčeniny sú používané na liečenie bipolámej poruchy. Potom aj KCNQ otvárače môžu byť účinné na liečenie anxióznych porúch a bipolámej poruchy.0020 Vo W 0 200196540 sa opisuje použitie modulátorov M-prúdu, tvoreného expresiou KCNQ 2 a KCNQS génov pri nespavosti vo W 0 2001092526 sa uvádza, že modulátory KCNQ 5 možno využít na liečenie porúch spánku.0021 W 0 01/022953 opisuje použitie retigabínu na profylaxiu a liečbu neuropatíckej bolesti ako je alodýnia,hyperalgetická bolesť, fanlómová bolesť, neuropatická bolesť príbuzná diabetickej neuropatii a neuropatická bolest príbuzná migréne.0022 W 0 02/049628 opisuje použitie retigabínu na liečenie anxióznych porúch ako je strach, generalizovaná anxiózna porucha, panioká anxióza, obsedantno-kompulzlvna porucha, sociálna fobia, anxiozna porucha z konania, porucha z poúrazového stresu, reakcia z akútneho stresu, adaptačné poruchy, hypochondriálne poruchy, porucha z úzkosti z osamelosti, agorafóbia a jednotlivé fóbie.0023 W 0 97/15300 opisuje použitie retigabínu na liečbu neurodegenerativnych porúch ako sú Alzheimerova choroba. Huntingtonova chorea, skleróza, napríklad skleróza multiplex a amyotrotická laterálna skleróza Creutzfeldova-Jakobova choroba Parkinsonova choroba AIDS-vyvolaná encefalopatia a iné infekčnepríbuzné encefalopatie spôsobované vírusmi osýpok, vírusmi herpesu, boreliózy a neznámymi patogénmi,úrazom vyvolané neurodegenerácie, neurónové hyperexcitačné stavy ako sú stavy pri odvykaní liekov alebo intoxikácia, a neurodegeneratívne poruchy periférneho nervového systému ako sú neuropatíe a polyneuritídy. 0024 W 0 02/066036 a US 2001/0049444 opisujú modulátory draslíkového kanála.0025 Preto jestvuje značná požiadavka na nové zlúčeniny, ktoré by boli účinnými otváračmi skupiny KCNQ draslíkových kanálov.0026 vyžadujú sa tiež nové zlúčeniny so zlepšenými vlastnosťami vzhľadom na doteraz známe zlúčeniny,ktore sú otváračmi draslíkových kanálov skupiny KCNQ, ako je napriklad retigabín. Vyžaduje sa zlepšenie jednej alebo viacerých z nasledujúcich parametrovZlepšenie týchto parametrov môže viest k zlepšeniu ako jezlepšený dávkový režim znížením počtu vyžadovaných dávok za deň,pohodlne podávanie pacientom na viacnásobnej medikácii, zníženie vedľajších účinkov, zvýšený terapeutický index, zlepšená znášanlivosť, alebozvýšená pravdepodobnosť dodržiavania stanoveného terapeutického režimu.Podstata vynálezu 0027 Jedným z cieľov tohto vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré sú účinnými otváračmi KCNQskupiny draslikových kanálov. 0028 zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú substituované morfolinové a tiomorfolínové deriváty všeobecného0029 vynález zahŕňa zlúčeniny vzorca I na použitie ako liečiva.0030 Vynález dalej zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci zlúčeninu vzorca l, a jej použitie.0031 vynález teda zahŕňa farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu vzorca l a farmaceutický prípustný nosič alebo riedidlo.0032 vynález zahŕňa použitie zlúčeniny vzorca l na výrobu lieku na liečenie záchvatov, anxióznych porúch,neuropatickej bolesti a migrénových porúch alebo neurodegenerativnych porúch.Podrobný opis vynálezu 0033 Tento vynález sa týka substituovaných mortolinových a tiomorfolínových derivátov, ktoré sú účinnéotvárače KCNQ draslikových kanálov. 0034 vynález tak zahŕňa substituované morfolinové a tiomorfolínové deriváty všeobecného vzorca lR 1 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, kyano, C 15-alk(enfin)yI, Cgg-cykloalklemyl, Cas-cykloalk(en)yI-C 15-aIk(enlin)yl, halogén-C 1 gaIk(en/in)yl, halogén-Cwcykloalk(en)yl, halogén-C 3 a-cykIoaIk(en)yIC,-alk(enlin)yl, C 15 ~alk(enľin)yIoxy, C 34-cykloalk(en)yloxy a C 3.a~cykIoaIk(en)yl-C 1,~aIk(en/in)yIo×yR 2 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, kyano, C 1 e-aIk(enľin)yI, Cu-cykloalk(en)yl, Cas-cykloalk(en)yl-C-alk(en/in)yl, haIogén-C 1 eaIk(en/in)yl, halogén-C 3.a-cykloaIk(en)yl, halogén-Cas-CvkloaIk(en)ylC 1 e-alk(en/in)yI. C 14 a-aIk(en/in)yIo×y, Caa-cykloalk(en)yloxy, Cu-cykloalk(en)yI-Cisalk(enlin)yloxy, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl pričom fenyl a pyridyl môžu byt substituované jedným alebo viacerými substituentami, ktoré vzájomne nezávisle sú halogén, Cisalk(enlin)yl. Caa-cykloalk(en)yl alebo CwcykloaIk(en)yl-Cm-alk(en/in)y|R 3 je Vybraté zo skupiny zahrnujúcej C 1.1 o-alk(en/in)yI, C 34-cykloaIk(en)yI, Ar-C 15-alk(en/in)yl, Ar-CMcykIoalk(en)yl, Ar-Cu-cykloalk(en)yI-C 1.5-alk(en/in)yl a ArAr je Vybraté zo skupiny zahrnujúcej voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný naftyl, voliteľne substituovaný pyridín, voliteľne substituovaný tiofén, voliteľne substituovaný furán, voliteľne substituovaný tiazol, voliteľne substituovaný chinolin, voliteľne substituovaný indol, voliteľne substituovaný 2,3-dihydrobenzofurán, voliteľne substituovaný pyrimidín, voliteľne substituovaný pyrol a voliteľne substituovaný oxazolkde substituenty sú nezávisle halogén, C 1 s-alk(en/in)yI, Cąa-cykloaIk(en)yl, Ccykloalk(en)yl~C 1.a-alk(en/in)yI, halogén-C 1 salk(en/in)yl, C 1 salk(en/in)yloxy alebo C-alk(en/ín)yloxy akaždé z R 4, R 5, R 6 a R 7 je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík a Arako ich voľnú bázu alebo ich soli.0035 V jednom uskutočnení zlúčeniny vzorca I q je 0v inom uskutočnení zlúčeniny vzorca l q je 1.0036 V ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorca l Wje atóm kyslíka0037 V ešte ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorca I je R 1 vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Cas-Cyklo» aIk(en)yI, C 33-cykloalk(en)yI-C 1.5-alk(en/in)yl, halogén-Cwcykloalkmmyl, halogén-Cgą-cykloalk(en)yI-C 1.5-aIk(en/in)yl, Css-cykloalk(en)yloxy a Cas-cykloalk(en)yl-C 1.5-alk(en/in)yloxyv inom uskutočnení je R 1 vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, halogén-C 15-alk(en/in)yl, C 15 alk(enfin)yl a kyano.Na dalšie objasnenie, bez akéhokoľvek obmedzovania vynálezu, uskutočnenie R 1 je halogén0038 V ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorca lje R 2 vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C-cykIoaIk(en)yl,Cas-cykloalk(en)yl-C 14-alk(en/in)yl, halogén-Cgs-cykloalk(en)yl, halogért-C 3 s-Cyk|oa|k(en)yI-C 1.s-alk(en/in)yl,C 3.a-cykloalk(en)yIoxy a Cu-cykloalk(en)yl-C 1.5-alk(en/in)yIoxyv inom uskutočnení je R 2 vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, halogén-C 1 s-alk(en/in)yl, Cwalk(enñn)yí a kyano.Typicky sa R 2 vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, kyano, C 15-aIk(en/in)yl, halogén-C 1 salk(enfin)yl,C 1 s-alk(en/in)yIoxy, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl.Na ďalšie objasnenie, bez akéhokoľvek obmedzovania vynálezu, uskutočnenie R 2 je halogéniné uskutočnenie R 2 je voliteľne substituovaný fenyliné uskutočnenie R 2 je voliteľne substituovaný pyridyl.0039 V ďalšom uskutočnení R 2 uvedenej zlúčeniny, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl môžu byt substituované jedným alebo viacerými substituentami, vzájomne nezávisle vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa halogen a C 1 s-aIk(en/in)yIv inom uskutočnení R 2, fenyl ani pyridyl nie sú substituovanév ešte inom uskutočnení R 2, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl sú substituované jedným substituentomv ešte inom uskutočnení R 2, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl sú substituované dvoma substituentamiv ešte inom uskutočnení R 2, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyrídyl sú substituované troma substituentami0040 V ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorca I je R 3 Vybraté zo skupiny zahrnujúcej Css-cykIoaIk(en)yl, ArC 3 s-cykIoalk(en)yl a Ar-Cgą-cykloalk(enjyl-Cągalkenñnjyl.Typicky je R 3 Vybraté zo skupiny zahrnujúcej C 1.1 o-aIk(en/in)yI, Ar-C 1.s-alk(en/in)yI a Ar.Na ďalšiu ilustráciu vrámci vynálezu uskutočnením R 3 je C 1.1 o-aIk(en/in)yl0041 V ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorca I je Ar vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa voliteľne substituovaný furán, voliteľne substituovaný tiazol, voliteľne substituovaný chinolín, voliteľne substituovaný indol, voliteľne substituovaný pyrimidln, voliteľne substituovaný pyrol a voliteľne substituovaný oxazolv inom uskutočnení Ar je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný tiofén a voliteľne substituovaný naftylv inom uskutočnení je Ar vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný tiofén, voliteľne substituovaný naftyl a voliteľne substituovaný zadihydro-benzofurànv inom uskutočnení je Ar vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridín.V jednom uskutočnení tohto vynálezu, Ar predstavuje voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný naftyl, voliteľne substituovaný tiofén alebo voliteľne substituovaný Zíàdihydrobenzofurán.Typicky je Ar vybrané zo skupiny zahrnujúcej voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný naftyl,voliteľne substituovaný pyridín, voliteľne substituovaný 2, S-dihydrobenzofurán a voliteľne substituovaný tiofén. Na dalšie objasnenie, bez akéhokoľvek obmedzovania vynálezu, uskutočnenie Ar je voliteľne substituovaný fenyl, iné uskutočnenie Arje voliteľne substituovaný naftyl

MPK / Značky

MPK: A61K 31/5355, C07D 265/00, A61P 25/00, C07D 295/00, C07D 417/00, A61K 31/4406, C07D 279/00, A61K 31/541

Značky: deriváty, tiomorfolínové, morfolinové, substituované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/38-e6466-substituovane-morfolinove-a-tiomorfolinove-derivaty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované morfolínové a tiomorfolínové deriváty</a>

Podobne patenty