Génová terapia pre neurometabolické poruchy

Číslo patentu: E 20464

Dátum: 30.04.2004

Autori: Stewart Gregory, Dodge James, Passini Marco

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Táto prihláška si nárokuje prioritu z patentovej prihlášky U.S. č. 60/467195, podanej l. mája 2003, a z patentovej prihlášky U.S. č. 60/475726, podanej 4. júna 2003.Tento vynález sa týka kompozícii (prípravkov) a metód na liečenie porúch, ktoré ovplyvňujú centrálny nervový systém (CNS). Predložený vynález sa ďalej týka prípravkov obsahujúcich vírusové vektory, ako sú adeno-asociované vímsové (AAV) vektory, a spôsobov ichDoterajší stav techniky 0003Skupina metabolických porúch známych ako lyzozomálne nedostatkové ochorenia (LSD) zahŕňa viac ako štyridsať genetických porúch, z ktorých mnohé zahŕňajú genetické defektyrôznych lyzozomálnych hydroláz. Typy nedostatkových lyzozomálnych ochorení a s nimispojených defektných enzýmov sú uvedené v tabuľke l.Infantílná Battenova choroba (CNL 1)Klasická neskorá infantilná Battenova chorobaJuvenilná Battenova choroba (CNL 3)Gaucherova choroba typu 1, 2 a 3yzozomálne nedostatkom ochorenia wDweüłektný enzýmIWolmanova choroba Kyslá lipázaCharakteristickým rysom LSD je abnonnálna akumulácia metabolitov V lyzozómoch, ktorá vedie k vzniku veľkého počtu zväčšených lyzozómov v perikaryóne. Hlavnou výzvou v liečení LSD (v protiklade k liečeniu pečeňovo špecifickej enzymopatie) je potrebné zvrátiť lyzozomálnu nedostatkovú patológiu V rozmanitých samostatných tkanivách, Niektoré LSD ochorenia môžu byť účinne liečene intravenóznou infúziou chýbajúceho enzýmu, čo je známe ako enzýmová substitučná terapia (ERT). Napríklad pacienti s Gaucherovou chorobou typu 1 majú iba viscerálne ochorenia a priaznivo reagujú na ERT rekombinantnou glukocerebrosidázou (Cerezyme®, Genzyme Corp.). Avšak pacienti s metabolickým ochorením, ktoré zasahuje CNS (napr. Gaucherova choroba typu 2 alebo 3), nereagujú na intravenóznu ERT,pretože náhradnému enzýmu je pomocou hematoencefalickej bariéry (BBB) zabránene v prístupe do mozgu. Okrem toho snahy o zavedenie náhradného enzýmu do mozgu priamou injektážou boli neúspešne, čiastočne V dôsledku enzýmovej cytotoxícity pri vysokých lokálnych koncentrácíách (nepublikované pozorovania) a limitované parenchymálnou difúznou rýchlosťou v mozgu (Pardridge, Peptide Drug Delivery to the Brain, Raven Press,1991)Génová terapia je novo vznikajúca metóda liečenia porúch postihujúcich CNS, vrátane LSD. Týmto prístupom dochádza k obnoveniu normálnej metabolickej dráhy a zvratu patológie pomocou transdukcie postihnutých buniek vektorom nesúcim zdravú verziu génu. CNS génová terapia bola uľahčená vývojom vírusových vektorov, ktoré sú schopné účinneinñkovať post-mitotické neuróny. Pre prehľad vírusových vektorov na doručenie génov doCNS pozri Davidson a kol. (2003) Nature Rev. 4 353-364. Adeno-asociované vírusové(AAV) vektory sú považované za optimálne pre CNS génovú terapiu, pretože sú značne netoxické, neimunogénne, neurotropné a môžu si zachovať dlhodobú expresiu V CNS (Kaplitt a kol. (1994) Nat. Genet. 8 148-154 Bartlett a kol. (1998) Hum. Gene Ther. 9 1181-1186 Passini a kol. (2002) J . Neurosci. 22 6437-446).Terapeutický transgénový produkt, napr. enzým, môže byť sekretovaný transdukovanými bunkami a následne prijatý ostatnými bunkami, V ktorých potom zmierňuje patológíu. Tento proces je známy ako krížová korekcia (Neufeld a kol. (1970) Science 169141-l 46). Avšak korekcia patológie, ako je nedostatková patológia v súvislosti s LSD, je typicky obmedzená na bezprostrednú blízkosť miesta injekcie zdôvodu obmedzenej parenchymálnej difúzie injektovaného vektora a sekretovaného transgénového produktu (Taylor a kol. (1997) Nat. Med. 3 771-774 Skorupa a kol. (1999) Exp. Neurol. 160 17-27). Takže neuropatológia postihujúca viacero oblastí mozgu vyžaduje rozšírené podávanie vektora s použitím mnohonásobných priestorovo distribuovaných injekcií, a to najmä vo veľkom mozgu, ako je napríklad ten ľudský. Tým sa významne zvyšuje riziko poškodenia mozgu. Okrem toho niektore oblasti mozgu môžu byť obtiažne chirurgicky prístupné. Takže, okrem difúzie, by boli prospešné iné spôsoby transportu vektora do CNS.Niektoré vírusy, ak sú podávané u axonálnych zakončení, sú intemalizované a retrográdne transportované pozdĺž axónu dojadra. Neuróny v jednej oblasti mozgu sú prepojené pomocou axónov s distálnymi oblasť ami mozgu, čím zaisťujú transportný systém na doručenie vektora. Štúdie s adenovírusom, HSV a vírusom pseudobesnoty využili prepravne vlastnosti týchto vírusov na doručenie génov do vzdialených štruktúr v mozgu (Soudas a kol. (2001) FASEB J. 15 2283-2285 Breakefield a kol. (1991) New Biol. 3 203-218 deFalco a kol. (2001) Science 291 2608-2613). Avšak nedostatky spojene s týmito vírusovými vektormi, napr.Niekoľko skupín referovalo o tom, že transdukcia mozgu vírusom AAV serotypu 2 (AAV 2) je limitovaná na intrakardiálne miesto vpichu (Kaplitt a kol. (1994) Nat. Genet. 8 148-154 Passini a kol. (2002) J. Neurosci. 22 6437-6446 Chamberlin a kol. (1998) Brain Res. 793

MPK / Značky

MPK: A61K 48/00

Značky: terapia, poruchy, neurometabolické, génová

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/38-e20464-genova-terapia-pre-neurometabolicke-poruchy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Génová terapia pre neurometabolické poruchy</a>

Podobne patenty