17-hydroxy-17-(pentafluóretyl)estra-4,9(10)-dién-11-arylový derivát, spôsoby jeho prípravy a jeho použitie pri liečení

Číslo patentu: E 14236

Dátum: 07.07.2010

Autori: Rotgeri Andrea, Klar Ulrich, Schwede Wolfgang, Bone Wilhelm, Möller Carsten

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka 17-hydroxy-l 7-(pentafluóretyl)estra-4,9(l 0)-dién-ll-arylového derivátu všeobecného vzorca A s antagonistickým účinkom voči progesterónu a spôsobu jeho prípravy, jeho použitia na liečenie a/alebo profylaxiu ochorení, rovnako ako jeho použitia na výrobu liečiv na liečenie a/alebo profylaxiu ochorení, predovšetkým matemicových myómov(myómov, matemicových leiomyómov), endometriózy, ťažkých menštruačných krvácaní,meningíómov, hormonálne závislých karcinómov prsnej žľazy a ťažkosti súvisiacich s meno pauzou alebo na zamedzenie počatia a na núdzovú antikoncepciu.Táto zlúčenina predstavuje hodnotnú farmaceutickú účinnú látku. Môže sa okrem iného použiť na prípravu fannaceutických prípravkov na liečenie matemicových myómov alebo endometriózy, ťažkých menštruačných krvácaní, meningiómov, hormonálne závislých karcinómov prsnej žľazyĺaiťažkostí súvisiacich s menopauzou alebo na zamedzenie počatia a na núdzovú antikoncepciu. Na liečenie matemicových myómov a endometriózy sa zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže podávať aj sekvenčne v kombinácii s gestagénmi. Prijednom takomto režime liečby by sa zlúčenina podľa predkladaného vynálezu mohla podávať počas l až 6 mesiacov, s následným obdobím, pri ktorom sa liečba neuskutočňuje,alebo s následnou sekvenčnou liečbou gestagénom počas 2 až 6 týždňov alebo s následnou liečbou perorálnou antikoncepciou (alebo kombináciou perorálnej antikoncepcie), ktorá trváÚčinnosť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ako antagonistu receptora pre progesterón sa preukázala in vitro v transaktivačných testoch a in vivo na potkaňom modeli (ukončenie ranej brezivosti). Zlúčeniny s antagonistickým účinkom voči receptoru pre progesterón(kompetitívne antagonisty receptora pre progesterón) sú známe od roku 1982 (RU 486 EP 57 l 15) a odvtedy sa opísali veľakrát. Antagonisty receptora pre progesterón s fluórovaným l 7 a-postranným reťazcom sa publikovali vo W 0 98/34947 a publikoval ich aj Fuhrmann et al. v J. Med. Chem. 43, 5010-5016 (2000).Zlúčeniny opísané vo W 0 98/34947 s fluórovaným Hot-bočným reťazcom sa obvykle vyznačujú veľmi silným antagonistickým účinkom voči receptoru pre progesterón. Veľmi účinnými aztohto dôvodu výhodnými zlúčeninami vo W 0 98/34947 sú llB-(4-acetylfenyl)-20,20, 2 l ,2 l ,21-pentafluór- l 7-hydroxy-19-nor- l 7 a-pregna-4,9-dién-3-ón, 1 l B-(4-acetylfenyl)-20,20, 21,2 l,2 l-pentafluór-l 7-hydroxy-19-nor-17 a-pregna-4-én-3-ón a 6-ace tyl-9,1 l i-dihydro-HB-hydroxy- l 7 a-(l, l ,2,2,Z-pentafluóretyl)-4 H-naft 3 ,2 ,l z 10,9, l lester-4-én-3-ón. Tieto zlúčeniny sa in vivo vo veľkej miere prevádzajú na rôzne metabolity,ktoré sa vyznačujú sčasti silným a sčasti zníženým farmakologickým účinkom. Metabolizmus prebieha predovšetkým na 4-substituente ll-fenylového zvyšku. Vo W 0 2008/058767 sa opisujú zlúčeniny, ktoré aspoň sčasti predstavujú metabolity zlúčenín ktoré sa opisujú vo W 0 98/34947.Úlohou predkladaného vynálezu je poskytnúť vysoko účinné kompetitívne antagonistyreceptora pre progesterón a tým altematívnu možnosť liečenia gyneko logických ochorení.Zistilo sa, že zlúčenina A podľa predkladaného vynálezu predstavuje obzvlášť vhodné riešenie tejto úlohy. Vyznačuje sa veľmi silným antagonistickým účinkom voči receptoru preprogesterón, čo znamená, že inhibuje účinok progesterónu na jeho receptore.Ďalej sa zistilo, že zlúčenina A sa v porovnaní napr. s alkanoylovými skupinami vyznačuje významne vyššou metabolickou, rovnako ako chemickou stabilitou voči teplote, svetlu a oxidatívvnemu stresu. Zlúčenina (l 1 B,17 B)-17-hydroxy-ll-4-(metylsulfonyl)fenyl-17-(pentafluóretyDestra-4,9-dién-3-ón (príklad 4) sa v porovnaní s daným analógom s alkanoylovou alebo hydroxyalkanoylovou skupinou (ll 5-(4-acetylfenyl)-20,20,21,2 l,2 l-pentafluór- l 7-hydroxy- l 9-nor- l 7 a-pregna-4,9-dién-S-ónom prípadne 20,20,2 l ,21,2 l-pentafluór-17-hydroxy- l 13-4-(hydroxyacatyl)fenyl- l 9-nor- l 7 B-pregna-4,9-dién-3-ónom) vyznačuje prekvapivo vysokou stabilitou pri tepelnej záťaži, pod vplyvom UV žiarenia a prekvapivonízkou citlivosťou voči oxidačnému stresu.Prekvapive je aj to, že zlúčeniny A sa vyznačujú nízkym inhibičným potenciálom, pokial ide o skúmané CYP-izoenzýmy CYPIAZ, CYP 2 C 8, CYP 2 C 9, CYP 2 D 6 a CYP 3 A 4 a až do maximálnej koncentrácie, ktorá je rozpustná alebo sa použije vteste (minimálne l 0 M, maximálne 20 M), sa v žiadnom zo skúmaných prípadov nedosiahla 50 ínhibícia.Na základe týchto in vitro nálezov sa dá predpokladať, že pri skúmaných látkach existuje ob zvlášť nízke riziko interakcií so spoločne podávanými liečivami, pokiaľ ide o inhibíciu CYP.Ďalej sa pri predklinickom výskume na hlodavcoch a na iných ako hlodavcoch zistilo, že zlúčenina (l l i, l 7 | 3)-17-hydroxy-1 1-4-(metylsulfo nyl)fenyl- l 7-(pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón má obzvlášť výhodný bezpečnostný profil (pri akútnych a chronických testoch).Predkladaný vynález sa týka vyššie uvedeného l 7-hydroxy-l 7-pentafluóretylestra-4,9(10)Zlúčenina A a zlúčenina podľa predkladaného vynálezu zahŕňa vyššie uvedenú zlúčeninua jej soli, solváty alebo solváty soli, vrátane všetkých kryštalických modifikácií.Ako sgj sú v rámci predkladaného vynálezu preferované fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Zahrnuté sú však aj soli, ktoré samé o sebe nie sú vhodné na farmaceutické použitie, ale môžu sa použiť napriklad pri izolácii alebo prečistení zlúčenínFyziologicky neškodné solí zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú - ak obsahujú bázickú funkčnú skupinu - soli s anorganickými alebo organickými kyselínami, predovšetkým s minerálnymi kyselínami, s karboxylovými kyselinami a so sulfónovými kyselínami, napr. soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou, s kyselinou metánsulfónovou, s kyselinou etánsulfónovou, s kyselinou toluénsulfónovou, s kyselinou benzénsulfónovou, s kyselinou nafnaléndisulfónovou, skyselinou octovou, s kyselinou trifluóroctovou, s kyselinou propiónovou, s kyselinou mliečnou,s kyselinou vinnou, s kyselinou jablčnou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou maleínovou a s kyselinou benzoovou.Fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú - ak obsahujú kyslú funkčnú skupinu - soli s alkalickými kovmi, soli s kovmí alkalických zemin alebo amónne soli, ktoré sa môžu získať reakciou so zodpovedajúcimi anorganickými alebo orga~ nickými bázami. Ako príklad sa môžu uviesť soli s alkalickými kovmí (napr. sodné a draselné soli), soli s kovmí alkalických zemin (napr. vápenaté a horečnaté soli) a amónne soli odvodené od amoniaku alebo od organických aminov s l až 16 atómami uhlíka, ako sú napriklad etylamín, dietylamin, trietylamín, etyldiízopropylamin, monoetanolamin, dietanolamín,trietanolamín, dicyklohexylamin, dimetylaminoetanol, prokain, dibenzylamín, N-metyl morfolín, arginín, lyzín, etyléndiamin, N-metylpiperidín, N-metylglukamín, D-metyl glukamín, etylglukamín, Ló-hexadiamín, glukózamín, N-metylglycín, 2-amino-l,3-propán dio l, tris(hydroxymetyl)aminometán a l-amino-2,3,4-butántrio l.Ako gďĺ sa v rámci predkladaného vynálezu opisujú také formy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré sa vtuhom alebo vkvapalnom stave vyznačujú tvorbu aduktov s molekulami rozpúšťadla. Rozpúšťadlo sa môže vyskytovať V stechiometrickom alebo aj v nestechiometrickom pomere. V prípade stechiometrických solvátov sa hovorí aj o hemi- (semi-), mono-, seskvi-, di-, tri-, tetra-, penta- atď. solvátoch. Hydráty predstavujúšpeciálnu formu solvátov, v ktorých dochádza ku koordinácii s vodou.Ak nie je nešpecifikované inak, v rámci opisu predkladaného vynálezu majú substítuentyàllgl predstavuje alkylové skupiny s priamym alebo s rozvetvenýrn reťazcom s l až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylováągd predstavuje mono- až tricyklický aromatický, substituovaný alebo nesubstituovaný karbocyklický zvyšok, ako je napríklad fenylová skupina, nañylová skupina, ktoré môžu byť jedenkrát alebo viackrát substituovane halogénom (F, Cl, Br, I), OH, O-alkylovou skupinou,COzH, COz-alkylovou skupinou, NHz, NH(C 1-C 1 o-alkylovou skupinou), N(C 1-C 1 o-alkylovou skupinou) predovšetkým N(CH 3)2, N 02, N 3, CN, Cg-Cjo-alkylovou skupinou, Cl-Cro-per fluóralkylovou skupinou, C 1-C 1 o-acylovou skupinou, Cl-Cm-acyloxyskupinou.predstavuje aromatický, mono- alebo bicyklický zvyšok obsahujúci spravidla 5 až lO, výhodne 5 až 6 kruhových atómov, až 5, výhodne až 4 heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho S, O a N, ako je napríklad a výhodne benzofuranylová skupina, benzotiofenylová skupina,chinolinylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, indazolylová skupina,indolylová skupina, izochinolinylová skupina, oxazolylová skupina, pyridazinylová skupina,pyrídylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, tienylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylováskupina alebo tetrazolylová skupina.

MPK / Značky

MPK: A61P 5/36, C07J 41/00, C07J 31/00, A61K 31/567

Značky: derivát, přípravy, spôsoby, 17-hydroxy-17-(pentafluóretyl)estra-4,9(10)-dién-11-arylový, použitie, liečení

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/38-e14236-17-hydroxy-17-pentafluoretylestra-4910-dien-11-arylovy-derivat-sposoby-jeho-pripravy-a-jeho-pouzitie-pri-lieceni.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">17-hydroxy-17-(pentafluóretyl)estra-4,9(10)-dién-11-arylový derivát, spôsoby jeho prípravy a jeho použitie pri liečení</a>

Podobne patenty