Acylaminopyrazoly ako FGFR inhibítory

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka pyrazolových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú, a spôsobu prípravy farmaceutíckých kompozícii a ich0002 Proteínkinázy sú triedou proteínov (enzýmov), ktoré regulujú rad bunkových funkcií. Toto sa dosahuje fosforyláciou špecifických aminokyselín na proteínových substrátoch, ktorá vedie ku konformačným zmenám substrátového proteínu. Konformačná zmena moduluje aktivitu substrátu alebo jeho schopnosť interagovat s inými väzbovými partnermi. Enzýmová aktivita proteínkinázy sa vzťahuje na rýchlosť, ktorou kináza aduje fosfátove skupiny na substrát. Tá sa môže merať napríklad stanovením množstva substrátu, ktorý sa konvertuje na produkt ako funk cia času. K fosforylácii substrátu dochádza na aktívnom mieste proteínkinázy.0003 Tyrozínkinázy sú podskupinou proteínkináz, ktoré katalyzujú prenos koncového fosfátu adenozintrífosfátu (ATP) na tyrozínové zvyšky na proteínových substrátoch. Tieto kinázy zohrávajú dôležitú úlohu pri propagácii transdukcie signálu rastového faktora, čo vedie k bunkovej0004 Zistilo sa, že tibroblastový rastový faktor (F GF) je dôležitým mediátorom mnohých fyziologických procesov, ako je morfogenéza V priebehu vývoja a angiogenćza. V súčasnosti existuje viac než 25 známych členov rodiny FGF. Rodina receptora fibroblastovćho rastového faktora (F GF R) pozostáva zo štyroch členov, z ktorých každý sa skladá z extracelulárnej ligandovej väzbovej domény, jednej transmembránovej domény a tyrozínkinázovej domény intracelulámeho cytoplazmatického proteínu. Po stimulácii s FGF podliehajú FGFR dimerizácii a transfosforylácii, čo má za následok aktiváciu receptora. Aktivácia receptora je dostatočná na prijímanie a aktiváciu špecifických downstream signálnych partnerov, ktorí sa podieľajú na regulácii rozličných procesov, ako je bunkový rast, bunkový metabolizmus a prežitie buniek (prehľad pozri V Eswarakumar, V. P. et. al., Cytokine Growth Factor Reviews 2005, 16, str. 139-149). V dô sledku toho majú FGF a FGFR potenciál iniciovať a/alebo podporovať tumorigenézu.0005 V súčasnosti existujú vážne dôkazy, ktore priamo spájajú signalizáciu FGF s rakovinou u ľudí. Zvýšená expresia rôznych FGF sa uvádzala pri rade rôznych typov nádorov. ako je okrem ineho nádor močového mechúra, obličkovýeh buniek a prostaty. FGF sa opísal aj ako silný angiogénny faktor. Opisala sa aj expresia FGFR v endoteliálnych bunkách. Aktivačné mutácie rôz nych FGlÍJIł sa okrem iného spájuli s rakovinou močového mechúra a viacnásobným myelómom, zatiaľ čo expresia receptora sa okrem iného zdokumentovala pri rakovine prostaty a rakovine močového mechúra (prehľad pozri v Grose, R. et. al., Cytokine Growth Factor Reviews 2005,16, str. 179-186 a Kwabi-Addo, B. et. al., Endocrine-Related Cancer 2004, 11, str. 709-724). Z týchto dôvodov je signalizačný systém FGF atraktívnym terapeutickým cieľom, najmä preto, že terapie zamerané na signalizáciu FGFR a/alebo FGF môžu pôsobiť priamo tak na nadorové bun ky, ako aj na angiogenézu nádorov.0006 V súlade s predkladaným vynálezom sa poskytuje zlúčenina vzorca (l)alebojej farmaceutický prijateľná soľ, kdekruh A predstavuje 5- alebo 6-člennú aromatickú skupinu prípadne obsahujúcu aspoň jeden kru hový heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a sírykruh B predstavuje 5- alebo 6-člennú aromatickú skupinu prípadne obsahujúcu aspoň jeden kru hový heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry každá R 1 nezávisle predstavujehalogén, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, Cl-C 3 alkylovú skupinu prípadne substituovanújedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí C 1-C 3 alkoxy, Cycykloakyl, Ci-C 3 alkyltio, -NR 4 R 5 (každý z nich môže byt prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogén, C 1-C 3 alkyl, Cl-Cyalkoxy, Cl-Cgalkyltio, amino (-NH 2), mono- a di-Cl-Cgalkylamino, hydroxy a trilluórmetyl), halogćn a hydroxy, C 35 cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí c.-c 3 a 1 ký 1, Cl-Cgalkoxy, C 3-cykloalkyl, Cl-Cgalkyltio, -NR°R 7 (každý z nich môže byt prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogén, Ct-Cgalkyl, Ct-C 3 alkoxy, Cj-Cýalkyltio, amino (-NH 2), mono- a di-Ct-Qalkylamino, hydroxy a trifluórmetyl), halogén a hydroxy, Cg-Cgalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí Cj-Cjalkoxy, Cg-cykloalkyl, Cj-Cjalkyltio, -NR 8 R° (každý z nich môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru,ktorý tvorí halogén, Cj-Cgalkyl, Ct-Cgalkoxy, Ct-Cgalkyltio, amino (-NH 2), mono- a di-C 1-C 3 alkylamino, hydroxy a trifluónnetyl), halogén a hydroxy, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí Ct-Cgalkoxy, Cg-cykloalkyl, Cj-Cgalkyltio, -NR°R (každý z nich môže byt prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogén, Cl-Cgalkyl, Cj-Cgalkoxy, Cj-Cgalkyltio, amino (-NH), mono- a di-Ct-Cgalkylamino,hydroxy a trifluónnetyl), halogén a hydroxy, 4- až ô-člennú heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí Ct-Cgalkyl, Ct-Cgalkoxy, Cg-cykloalkyl, C 1-C 3 alkyltio,-NRHRU (každý z nich môže byt prípadne substituovaný jedným alebo viacerýmisubstituentmí vybranými zo súboru, ktorý tvori halogén, Cj-C 3 alkyl, Ct-Cgalkoxy, Ct-Cgakyltio, amino (-NH 2),mono- a di-C 1-C 3 alkylamino, hydroxy a trifluórmetyl), halogén a hydroxy, Ct-C 3 alkoxyskupinu pripadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí Cj-Cjalkoxy, Cý-cykloalkyl, -NRR 5 (každý z nich môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogén,Ct-Cgalkyl, Ct-Cgalkoxy, amino (-NH 2), mono- a di-Cj-Cgalkylamino, hydroxy a trifluórmetyl),halogćn a hydroxy,-OSOZRŽĎ skupinu, alebo dve susedné R skupiny tvoria spolu s atómami, na ktoré sú pripojené, 4- až 7-členný karbocyklylový alebo heterocyklylový kruh prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí C 1-C 3 akyl, Cl-Cjalkoxy, Cg-cykloalkyl, Cg-Cgalkyltío,-NRNRZB (každý z nich môže byt prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogén, Cj-Cgalkyl, Cj-C 3 alkoxy, Cj-Cgalkyltio, aminohydroxyskupinu,halogén,kyanoskupinu,-COZRN skupinu,-CONRJOR 3 I skupinu,-NRĽCORB skupinu,-NR 34 COgR 35 skupinu,-NR 36 R 37 skupinu,-SO 2 R 38 skupinu,-SO 2 NR 3 QR 4 O skupinu,-NRSO 2 R 42 skupinu, Cl-Cóalkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí Cj-Cóalkoxy, C 3-C 5 cykloalkyl, Cl-Côalkyltio, -NR 43 R 44 (každý z nich môže byt prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogěn, Cj-C 3 alkyl, Cl-Cgalkoxy, Cj-Cjalkyltio, Cg-Cócykloalkyl, amino (-NH 2), monoa di-Cj-Cgalkylamino, kyano, hydroxy, trífluórmetyl a 4- až 7-členná heterocyklylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogćn, Cj-Cgalkyl, Cj-C 3 alkoxy, Cj-Cgalkyltio, Cg-Cbcykloalkyl, amino (-NH 2), mono- a di-C 1-C 3 alkylamino, kyano, hydroxy a trifluórmetyl), halogén, hydroxy a 4- až 7-členná heterocyklylová skupina prípadne kondenzovaná so 4- až 7-člennou karbocyklylovou alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí Cj-Cóalkyl, Cl-Cóalkoxy, Cg-Cñcykloalkyl, Cj-Cóalkyltio, -NRR 4 °, -C 0487(každý z nich môže byť pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybraný

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, C07D 413/12, C07D 231/40, C07D 401/14, C07D 405/06, A61K 31/415, C07D 409/12, C07D 487/04, C07D 403/12, C07D 401/06, C07D 401/12, C07D 471/04

Značky: inhibitory, acylaminopyrazoly

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/375-e9763-acylaminopyrazoly-ako-fgfr-inhibitory.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Acylaminopyrazoly ako FGFR inhibítory</a>

Podobne patenty