Močovinové tropánové deriváty, ich príprava a ich terapeutické použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka močovinových tropánových derivátov, ich prípravy a ich terapeutického použitia. Tieto zlúčeniny modulujú aktivitu 11 ł-hydroxysteroid-dehydrogenázy typu 1 (11 BHSD 1) a sú užitočné pri liečení patológií, pri ktorých sa uvedená modulácia prejavuje blahodame, ako je to v prípade metabolického syndrómu alebo inzulín-nedepen dentného diabetu typu 2.Enzým 11 B-hydroxysteroid-dehydrogenáza typu l (llBHSDl) lokálne katalyzuje konverziu inaktívnych glukokortikoidov (kortizón u človeka) na aktívne glukokortikoidy(kortizol u človeka) v rôznych tkanívách a orgánoch, predovšetkým v pečení a tukových tkanívách, ale taktiež vo svaloch, kostíach, slinivke brušnej, endotelí, očnom tkanive a v niektorých častiach centrálnej nervovej sústavy. IIBHSDI pôsobí ako regulátor účinku glukokortikoidov v tkanívách aorgánoch, v ktorých je exprimovaný (Tomlinson a i.,Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani a i. J. Biol. Chem. 275, 34841 (2000) Moisan a i., Endocrinology, 127, 1450 (1990.Najvýraznejšie patológie, vktorých sú zapojené glukokortikoidy ainhibíciaÚloha IIBHSDI pri obezite, diabete typu 2 a pri metabolickom syndróme (ktorý je tiež známy pod označením syndróm X alebo syndróm rezistencíe voči inzulínu), kde symptómy zahrnujú viscerálnu obezitu, netoleranciu voči glukóze, rezistenciu voči inzulínu, hypertenziu, diabetes typu 2 a hyperlipidémiu (Reaven Ann. Rev. Med 44, 121 (1993, je opísaná v početných publikáciách. U človeka, liečenie produktom carbenoxolon (nešpecifický inhibítor IIBHSDI) zlepšovalo citlivosť na inzulín u dobrovoľných štíhlych pacientov a udiabetikov typu 2 (Andrews a i., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 285 (2003. Okrem toho myši, ktorých gén enzýmu 1 IBHSDI bol eliminovaný, sú rezistentné voči hyperglykémíí indukovanej stresom aobezitou, vykazujú zoslabenie indukcie pečeňových enzýmov neoglukogenézy (PEPCK a G 6 P) a prejavuje sa u nich zvýšenie citlivosti na inzulín v tukových tkanivách (Kotelevstev a i., Proc. Nat Acad. Sci. 94, 14924 (1997) Morton ai., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001. Navyše, transgénne myši, uktorých bol vtukových tkanívách nadmeme exprimovaný gén enzýmu IIBHSDI, majú fenotyp, ktorý je obdobnýs fenotypom ľudského metabolického syndrómu (Masuzaki a i., Science 294, 2166 (2001.Je potrebne uviesť, že pozorovaný fenotyp existuje bez zvýšenia úhrnu cirkulujúcich gluko kortikoidov, ale je indukovaný špecifickým zvýšením aktívnych glukokortikoídov v tuko vých depozitoch.Okrem toho, pred nedávnom boli hlásené nove skupiny špecifických inhibítorov- pre arylsulfónamidotiazoly bolo preukázané, že zlepšujú citlivosť voči inzulínu a znižujú hladinu glukózy v krvi myší trpiacich hyperglykémiou (Barf a i., J. Med. Chem. 45, 3813 (2002). Okrem toho bolo v nedávno publikovanej štúdii preukázané, že tento typ zlúčenín obmedzoval príjem potravy ataktiež nárast hmotnosti u obéznych myší (Wang- pre tríazoly bolo preukázané, že zlepšujú metabolický syndróm a spomaľujú progre siu aterosklerózy u myší (Hermanowski-Vosatka a i., J. Exp. Med. 202, 517 (2005.Mieme problémy s poznávacou schopnosťou sú spoločným javom starších osôb amôžu nakoniec viesť k progresíi demencie. Ako u starších zvierat tak aj ľudí bolí inter-individuálne rozdiely v rámci všeobecných poznávacích funkcií spojené s rozdielmi v dlhodobej expozícii glukokortikoidmi (Lupien a i., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998. Navyše, regulácia osi HPA (hypotalamo-hypofyzio-surenálna os), rezultujúcej v chronickej expozícii glukokortikoidmi niektorých podoblastí mozgu, bola uvažovaná ako zložka prispievajúca k úpadku poznávacích funkcií (Mc Ewen a i., Curr. Opin, Neurobiol. 5, 205, 1995). Enzým IIBHSDI je hojne zastúpený v mozgu a je exprimovaný v početných podoblastiach zahmujúcich hypotalamus, frontálny kortex acerebellum (Sandeep a i. Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 6734 (2004. Myši s nedostatočnosťou IIBHSDI sú chránené proti dysfunkciám hypotalamu súvisiacim s glukokortikoidmi, ktoré sú spojené so starobou (Yau ai. Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 4716, (2001. Navyše sa pri štúdiách uskutočňovaných na ľuďoch preukázalo, že podanie produktu carbenoxolon zlepšuje verbálnu fluidítu a verbálnu pamäť u starších osôb (Yau a i., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 4716 (2001), Sandeep a i., Proc. Natl. Acad. Sci 101, 6734 (2004. Napokon, použitie selektívnych inhíbítorov enzýmu l IBHSDI triazolověho typu ukázalo, že tieto inhibítory predlžujú retenciu pamäte ustarších myšíGlukokortikoidy sa môžu použiť v rámci topického alebo systémového podania pre široké spektrum patológií klinickej oftalmológie. Špeciñckou liečenou komplikáciou je glaukóm indukovaný použitím kortikosteroidov. Táto patológia je charakterizovaná zvýšením vnútroočného tlaku (PIO, pression intra-oculaire). V prípade závažnejšíeho ochorenia alebo v prípade, kedy sa takéto ochorenie nelieči, môže PIO viesť k čiastočnému úbytku zomého poľa aprípadne k úplnej strate zraku. PIO je výsledok nerovnováhy medzi produkciou vodnej vlhkosti a jej odvádzaním. Vodná vlhkosť je produkovaná vnepigmentovaných epiteliálnych bunkách a odvádzanie vlhkosti sa uskutočňuje cez bunky trabekulámej siete. IIBHSDI je lokalizovaný v nepigmentovaných epiteliálnych bunkách a jeho funkcia zreteľne spočíva v zosilnení aktivity glukokortikoidov v týchto bunkách (Stokes a i., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000. Táto domnienka je potvrdená pozorovaním, že koncentrácia voľného kortizolu vo vodnej vlhkosti je výrazne nadmerná, vzhľadom na koncentráciu kortizónu (pomer 14/ l). Funkčná aktivita IIBHSDI v očiach bola vyhodnotená študovaním účinku produktu carbenoxolon u zdravých dobrovoľníkov. Po siedmych dňoch ošetrenia očí produktom carbenoxolon sa dosiahlo 18 zníženie PIO(Rauz ai., Invest. Ophtamol. Vis. Sci. 42, 2037 (2001. Inhibícia enzýmu IIBHSDI v očiach je teda sprevádzaná znížením lokálnej koncentrácie glukokortikoidov a PIO, čo máblahodamý vplyv pri liečení glaukómu a ďalších porúch videnia.Hypertenzné látky odvodené od adipocytov, akými sú leptín a angiotenzinogén, boli hlásené ako kľúčové prvky pri hypertenzných patológiách súvisiacich s obezitou (Wajchenberg a i.,Endocr. Rev. 21, 697 (2000. Leptín, ktorý je nadmerne vylučovaný u transgénnych myší aP 2-llBHSD 1 (Masuzaki a i., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003, môže aktivovat rôzne siete neuronálnych sympatických systémov, vrátane tých systémov, ktoré regulujú arteriálny tlak (Matsuzawa a í., Acad. Sci. 892, 146 (1999). Navyše bol renín-angiotenzný systém(SRA) identiñkovaný ako systém, ktorý má určujúci význam pri zmenách krvného tlaku. Angiotenzinogén, ktorý je produkovaný v pečení a tukových tkanivách, je kľúčovým substrátom pre renín a stojí na začiatku aktivácie SRA. Plazmová hladina angiotenzínu je významne zvýšená u transgénnych myší aP 2-1 IBHSDI, ako je to pri hladine angiotenzínu II aaldosterónu (Masuzaki ai., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003 tieto prvky vedú ku zvýšeniu arteriálneho tlaku. Liečenie uvedených myší nízkymi dávkamí antagonistureceptora angiotenzínu II eliminuje uvedenú hypertenziu (Masuzaki a i., J. Clinical Invest.112, 83 (2003. Tieto informácie ilustrujú dôležitosť lokálnej aktivácie glukokortikoidovv tukových tkanivách a pečení avedú k záveru, že uvedená hypertenzia by mohla byt spôsobená alebo zhoršená aktivitou 1 IBHSDI v uvedených tkanivách. Predpokladá sa teda,že inhibícia llBHSDl a zníženie hladiny glukokortikoidov v tukových tkanivách a/alebo v pečení by mohli mat blahodarný vplyv pri liečení hypertenzie apridružených kardio vaskulámych patológií. E. OsteoporózaVývoj kostry a kostných funkcií je regulovaný tiež pôsobením glukokortikoidov. IIBHSDI je prítomný v osteoklastoch a osteoblastoch. Liečenie zdravých dobrovoľníkov produktomcarbenoxolon preukázalo zníženie ukazovateľov kostnej resorpcie bez zmien ukazovateľov tvorby kostí (Cooper ai., Bone, 27, 375 (2000. Inhibicia enzýmu llBHSDl aredukcia hladiny glukokortikoidov v kostiach by sa teda mohli použit ako ochranný mechanizmus priDokument WO 03106456 opisuje molekuly vykazujúce inhibíčnú aktivitu enzýmu dipeptidyl-peptidázy-IV.Dokument W 0 2004089896 uvádza substituované bi- alebo tricyklické amidy modulujúce aktivitu 1 IBHSDLTeraz sa našli močovinové tropánové deriváty, ktore modulujú aktivitu 1 IBHSDI.Tento vynález sa týka zlúčenín zodpovedajúcích vzorcu (I)- X znamená bud atóm uhlíka, kyslíka, síry alebo dusíka alebo skupinu -SO 3- bodkovaná väzba znamená jednoduchú väzbu alebo dvojítú väzbu- Rlałnçyd a Rzaàb, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú každý atóm vodíka alebo halogénu skupinu (C 1-C 5)alkyl (Cl-Cgalkoxy (Cl-Cýhalogénalkyl, hydroxy hydroxy-(C 1-C 5)alkyl, (C 1-C 5)alkoxy-(C 1-C 5)alkyl kyano skupinu -COOR 5 skupinu NRÓR 7

MPK / Značky

MPK: A61P 19/00, A61P 25/00, A61K 31/46, A61P 9/00, C07D 471/00, A61P 3/00

Značky: príprava, tropánové, močovinové, použitie, deriváty, terapeutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/37-e7405-mocovinove-tropanove-derivaty-ich-priprava-a-ich-terapeuticke-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Močovinové tropánové deriváty, ich príprava a ich terapeutické použitie</a>

Podobne patenty