Orálne dávkové formy bendamustínu

Číslo patentu: E 16117

Dátum: 03.12.2009

Autori: Colledge Jeffrey, Olthoff Margaretha

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Oblasť techniky Vynález sa týka orálnych dávkových foriem obsahujúcich bendamustín alebo jehoBendamustin (kyselina 4-5-bis(2-chlóretyl)amíno-1-metyl-benzimidazo-2-ylbutanová,dusíkatý yperit) je alkylačným činidlom vykazujúcim bifunkčnú alkylačnú aktivitu. Bendamustínpravdepodobne nevykazuje žiadnu kríženú rezistenciu s ďalšími alkylačnými čínidlami, čo jevýhodné z chemoterapeutického hľadiska u pacientov, ktori sa už alkylačným činidlom liečili.Bendamustín bol prvýkrát syntetizovaný v NDR. Hydrochloridová sol bendamustínu bola.účinnou látkou v komerčnom prípravku, ktorý bol v rokoch 1971 až 1992 distribuovaný pod obchodným názvom Cytostasan®. Dnes je tento prípravok v SRN dostupný pod obchodným názvom Ribomustin®, pričom je hojne využívaný v liečbe chronickej lymfocytámej leukćmie, nonHodgkinovho lymfómu a mnohopočetného myelómu.Uvedený prípravok obsahuje lyoñlizovaný prášok hydrochloridovej soli bendamustínu,ktorý je rekonštituovaný vodou pre injekcie. Získaný koncentrát je potom zriedený 0,9 vodným roztokom chloridu sodného, čím je získaný požadovaný infúzny roztok, ktorý je určený na intravenózne podanie pacientovi v priebehu asi 30 až 60 minút.Hydrolýzou bis-2-chlóretylaminoskupiny bendamustínu ale dochádza na oslabenie účinku a na tvorbu nečistôt (B. Maas et al. (1994), Pharmazie 49 str. 775-777). Na podanie infúzie, ktoré prebieha obvykle v nemocničnom zariadení alebo aspoň pod lekárskym dohľadom, tak musí dôjsť bezprostredne po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku. Proces rekonštitúcie ale nie je jednoduchý,pretože trvá aj viac ako 30 minút. Jedná sa o časovo náročný úkon prebiehajúci vo dvoch krokoch,ktorý predstavuje pre zdravotníkov veľkú záťaž.Preiss et al. (1985), Phannazie 40 str. 782-784 porovnáva farmakokinetiku bendamustín hydrochloridu v plazme u 7 pacientov po intravenóznom, resp. orálnom podaní V dávke medzi 4,2a 5,5 mg/kg. Intravenózna infúzia pripravená z komerčne dostupného prípravku Cytostasen® bola aplikovaná v priebehu 3 minút, zatiaľ čo orálny prípravok v ekvivalentnej dávke bol aplikovaný vo forme toboliek obsahujúcich 25 mg bendamustin-hydrochloridu. Pacientom bolo podaných 10 až 14 toboliek, pričom absolútne orálne dávky boli 250 - 350 mg. Po orálnej aplikácii dosiahli hladiny v plazme maximum počas l hodiny. Stredná orálna biologická dostupnosť bola vypočítaná ako 57,a to v rozmedzí od 25 do 94 , čo svedčí o výraznej interindividuálnej variabilite (Var. Koef. 44 ).Weber (1991) (Pharmazie 46(8) str. 589-591) skúmal biologickú dostupnosť bendamustínhydrochloridu na myšiach B 6 D 2 F 1, pričom došiel k záveru, že absorpcia liečiva z gastrointestinálneho traktu nie je dostatočné a biologická dostupnosť je približne nanajvýš 40 .V patentovom spise US 2006/0128777 A 1 sú opísané spôsoby liečby nádorových ochorení,charakterizovaných bunkami rezistentnými voči bunkovej smrti, a kompozície obsahujúce bendamustin. Týmito kompozíciami sú aj orálne dávkove formy, napriklad tobolky, tablety, pilulky,prášky či granule, v ktorých môže byť účinná látka zmiešaná s najmenej jedným inertným excipientom, napriklad sacharózou, laktózou či škrobom. Konktrétne kompozície ale neboli doposiaľ opísané.Bendamustín-hydrochlorid je len mieme rozpustný vo vode pri pH 2,0 a slabo čí veľmi slabo rozpustný v organických rozpúšťadlách, ale vykazuje dobrú rozpustnosť v etanole a metanole. Nie je teda prekvapujúce, že orálne kompozície bendamustínu (Preiss et al. a Weber) vykazujú relativne špatnú bíologickú dostupnosť a výraznú interindividuálnu variabilitu.Vzhľadom k nízkej stabilite v súčasnosti dostupnej intravenóznej formulácie po jej rekonštitúcii vo vode a za účelom zvýšenia complíancie pacientov je nanajvýš žiaduce vyvinúť stabilnú dávkovú formu obsahujúcu bendamustin, ktorú by bolo možné pacientom jednoducho aplikovať a ktorá by mala dobrú biologickú dostupnosť, pričom by nevykazovala vysokú inter- aS ohľadom na vyššie uvedenú situáciu pristúpili autori tohto vynálezu k podrobnému výskumu, v ktorého rámci sa im podarilo vyvinúť stabilne farmaceutické kompozície podľa vynálezu. Tieto kompozície sú vhodné na orálnu aplikáciu, pričom obsahujú bendamustin alebo jeho farmaceutický prijateľný ester, soľ alebo solvát ako účinnú látku a ďalej najmenej jeden farmaceutický prijateľný excipient. Okrem dobrej stability vykazujú kompozície podľa vynálezuObr. l znázorňuje krivku závislosti stredných plazmatických koncentrácii na čase, ktorá bola získaná po podaní bendamustín-hydrochlorídu testovaným psom vo forme doterajších toboliek(referenčný príklad 1) a tvrdých toboliek s tekutým obsahom z príkladu 2 podľa vynálezu. Z obr. l vyplýva, že formulácia tvrdých toboliek s tekutým obsahom zaisťuje v porovnani s referenčnou formuláciou vyššiu maximálnu koncentráciu bendamustínu.Obr. 2 znázorňuje profil strednej plazmatické koncentrácie v čase získaný po podaní bendamustínhydrochlorídu onkologickým pacientom vo forme intravenózneho prípravku dodávaněho V SRN na trh pod obchodným názvom Ribomustin® a vo forme tvrdých tobolick s tekutým obsahom zVynález sa týka fannaceutickej kompozície na orálnu aplikáciu, pričom táto kompozícia obsahuje bendamustín alebo jeho farmaceutický prijateľný ester, soľ alebo solvát ako účinnú látku a farmaceutický prijateľný excipient, ktorým je neiónový surfaktant zvolený z množiny obsahujúcej makrogolglycerol hydroxystearát, polyoxyl-35-ricínový olej a blokový kopolymér etylénoxid/propylénoxid (Pluronic® L 44 NF alebo Poloxamer® 124). iPri jednom uskutočnení sa vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej bendamustín alebo jeho farmaceuticky prijateľný ester, soľ či solvát a farrnaceuticky prijateľný excipient, ktorým je neiónový surfaktant zvolený z množiny obsahujúcej makrogolglycerol hydroxystearát, polyoxyl-35-ricínový olej a blokový kopolymér etylénoxid/propylénoxid (Pluronic® L 44 NF alebo Poloxamer® 124), pričom táto kompozícia je vhodná na orálne podanie, pretože je obsiahnutá V tvrdých želatínových tobolkách.Pri ďalšom uskutočnení sa vynález týka farmaceutickej kompozície na orálne podanie v pevnej dávkovej forme, ktorou sú tvrdé želatínové tobolky, pričom táto kompozícia obsahuje bendamustín alebo jeho farmaceutický prijateľný ester, soľ alebo solvát a farmaceutický prijateľný excipient zvolený z množiny obsahujúcej makrogolglycerol hydroxystearát, polyoxyl-35-ricínový olej a blokový kopolymér etylénoxid/propylénoxid (Pluronic® L 44 NF alebo Poloxamer® 124) a pričom použitie špecifického neiónového surfaktantu zaistí profil rozpustnosti najmenej 60 bendamustínu po 20 minútach, 70 po 40 minútach a 80 po 60 minútach, ako je stanovené zapoužitia lopatkového miešadla pri 50 ot./min dle European Pharmacopoeia v 500 ml v rozpúšťacommédiu pri pH 1,5, výhodne k rozpustení najmenej 60 bendamustínu po 10 minútach, 70 po 20 minútach a 80 po 30 minútach.Pri výhodnom uskutočnení sa vynález týka farmaceutickej kompozície na orálne podanie v pevnej dávkové forme, ktorou sú tvrdé želatínové tobolký, pričom táto kompozicia obsahuje bendamustín alebo jeho farmaceutický prijateľný ester, soľ alebo solvát a fannaceutický prijateľný excipient, ktorým je makrogolglycerol hydroxýstearát a pričom použitie špecifického neiónovćho surfaktantu zaistí profil rozpustnosti najmenej 60 bendamustínu po 10 minútach, 70 po 20 minútach a 80 po 30 minútach, ako je stanovené za použitia lopatkového miešadla pri 50 ot./min podľa European Pharmacopoeia v 500 ml v rozpúšťacom médiu pri pH 1,5.Vynález je založený na nečakanom zistení, že stabilné kompozície bendamustínu výkazujúce špecifický a požadovaný profil rozpustnosti, môžu byť získané pridaním určitých neiónových surfaktantov do farmaceutickej kompozície. Bolo zistené, že pokiaľ je farmaceutický prijateľný neiónový surfaktant, zvolený z množiny obsahujúcej makrogolglycerol hydroxystearát,polyoxýl-SS-ricínový olej a blokový kopolymér etýlénoxid/propylénoxid (Pluronic® L 44 NF alebo Poloxamer® 124) použitý ako excipient vo farmaceutickej kompozícii obsahujúcej bendamustín alebo jeho farmaceutický prijateľný ester, soľ alebo solvát ako účinnú látku, je dosiahnutý výnimočne výhodný profil kompozície z hľadiskajej stability a produktov degradácie, rozpúšťania,biologickej dostupnosti a zníženej variability biologickej dostupnosti. Pridaním vyššie uvedených neiónových surfaktantov do kompozícii obsahujúcich bendamustín je dosiahnutý profil rozpustnosti najmenej 60 bendamustínu po 20 minútach, 70 po 40 minútach a 80 po 60 minútach, ako je stanovené za použitia lopatkového miešadla pri 50 ot./min podľa European Pharmacopoeia v 500 ml v rozpúšťacom médiu pri pH 1,5, výhodne na rozpustenie najmenej 60 bendamustínu po 10 minútach, 70 po 20 minútach a 80 po 30 minútach.V ďalšej časti bude vynález opísaný podrobnejšie.Výraz jeho farmaceutický prijateľný ester označuje ktorýkoľvek farmaceutický prijateľný ester bendamustínu. Jedná sa napríklad o estery s alkylalkoholmi a cukrovými alkoholmi. Príklady alkylalkoholov zahŕňajú Cmalkylalkoholy, napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol,butanol a tercbutanol. Príklady cukrových alkoholov zahŕňajú napríklad mannitol, maltitol,sorbitol, erythritol, glykol, glycerol, arabitol, xylitol a laktitol. Výhodnými estermi bendamustínu sú napríklad etylester, izopropylester, mannitolester a sorbitolester, najvýhodnejšie etylester, Výraz jeho fannaceutický prijateľná soľ označuje akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ bendamustínu, ktorá sa po podaní pacientovi (priamo alebo nepriamo) premení na bendamustín. Výraz ďalej zahŕňa farmaceutický prijateľnú soľ esteru bendamustínu. Do rozsahu vynálezu ale spadajú aj farmaceutický neprijateľné soli, pretože tieto zlúčeniny môžu byt použité pri prípravesolí farmaceutický prijateľných. Farmaceutický prijateľné soli bendamustínu je možné napríklad

MPK / Značky

MPK: A61K 9/48, A61K 9/14, A61K 31/4184

Značky: orálne, bendamustínu, formy, dávkové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/37-e16117-oralne-davkove-formy-bendamustinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Orálne dávkové formy bendamustínu</a>

Podobne patenty