Priemyselný spôsob syntézy 17-acetoxy-11ß-[4-(dimetylamino)-fenyl]-21-metoxy-19-norpregna-4,9- dién-3,20-diónu a kľúčových medziproduktov tohto spôsobu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Priemyselný spôsob syntézy l 7-acetoxy-llB-4-(dimetylamino)-fenyl-21-metoxy-l 9-nor pregna-4,9-dién-3,20-diónu a kľúčových medziproduktov tohto spôsobu0001 Predložený vynález sa týka spôsobu syntézy známeho 17-acetoxy-1 lB-4-(dimetylamino)-fenyl-2 l-metoxy-19-norpregna-4,9-dién-3,20-diónu (ďalej CDB-4124) vzorca (I)0002 Zlúčenina CDB-4124 patrí do skupiny antíhomiónov. Antihorrnóny deaktivujú účinky hormónov v organizme inhibíciou väzby hormónov, napr. mužských a ženských sexuálnych hormónov alebo honnónov produkovaných nadobličkami, do väzbových miest cieľovéhoorgánu. Preto môžu byť tieto funkcie, ktoré sú indukované hormónmi, blokované podaním0003 Tieto zlúčeniny, ktore inhibujú syntézu progesterónu alebo jeho väzbu na receptor,môžu byť potenciálne používané pri kontracepcii a v takých patologických prípadoch. kde hrá- špecifická (viaže sa len na taký receptor, ktorý by mal byť blokovuný)- má vysokú añnitu k receptoru a jej disociácia je nizka- nemá ďalšie biologické alebo farmakologické účinky.Prvý antiprogestín používaný v klinike bol opísaný v roku 1981 EP 571 15, jeho názov bol mifepriston. Od tej doby bolo syntetizovaných niekoľko analógov a bol skúmaný vzťah medzi štruktúrou a aktivitou zlúčenín, najmä potom selektivita, hlavne pomer antiprogestínová a antiglukokortikoidová aktivita. V súčasnej dobe neexistuje antiprogestogénová zlúčenina, ktoráby celkom spĺňala nároky na selektívitu.0005 Zlúčenina CDB-4124, ktorá môže byť syntetizovaná podľa spôsobu z nášho vynálezu, je tiež podľa doposiaľ uskutočnených klinických skúšok sľubná zlúčenina kvôli ekonomickejsyntéze, ktorá je výhodná v priemyselnom meradle.0006 V literatúre existuje niekoľko metód laboratómej syntézy CDB-4124 vzorca (l), ktoré sa líšia v použití východiskových látok alebo v poradí reakčných krokov. Syntéza rôznych funkčných skupín je uskutočnená podobnými metódami. Charakteristickým znakom týchto syntetických metód je to, že neberú do úvahy nároky na bezpečnost pri zväčšení meradla,hlavne potom horľavosť rozpúšťadiel (reakčného prostredia), ktoré môžu byt zdraviu škodlivé, a že niektoré činidlá môžu byť drahé.0007 Zámerom prvej syntézy bolo pripraviť také množstvo zlúčenín(y), ktoré by bolo dostatočné pre tarmakologické testy. Ďalší vývoj je nevyhnutný na dosiahnutie nárokov na čistotu na terapeutickć použitie zlúčeniny. Priemyselné uskutočnenie ekonomickej syntézy jeobvykle modifikácia pôvodného spôsobu alebo spôsobov alebo ide o zlepšenú syntézu.0008 Prvá syntéza zlúčeniny CDB-4124 bola opísaná vpatente W 0 97/41145, ktorého predmetom bola syntéza HB- a 21-substituovaných 19-norprogesteronových derivátov a ich analógov. Tieto zlúčeniny majú signiñkantnú antiprogestogénovú aktivitu. Schéma 3 ilustruje0009 Východiskovou látkou syntézy bol l 7 a-(bróm-metyl)-dimetyl-silyl-oxy-3,3-l,2-etándiyl-bis-(oxy)-5( l 0),9(l l )-díén-l 7 B-karbonitril,3,3- l ,2-etándiyl-bis-(oxy)- l 7 a-hydroxy-oestr-5( l 0),9(l l )-dién- l 7 B-karbonitriluktorý je možne pripraviť z komerčne dostupného(Davos Chemical lnc. v New Jersey) v 69,5 výťažku silyláciou hydroxylovej skupiny v polohe 17 s (bróm-metyD-dimctyl-silylchloridom. Prečistenie bolo uskutočnené zrýchlenou0010 Východisková látka sa nechala reagovať s lítium-diizopropylamidom v tetrahydrofuránovom roztoku pri teplote -78 °C a izolácia produktu bola uskutočnená extrakciou s etylacetátom a prečístením éterom. 21-Brómová zlúčenina získaná V 60,4 výťažku sa nechala reagovat s octanom draselným (99 ), potom bola hydrolyzovanáhydrogenuhličitanom draselným, čím bol pripravený ZI-hydroxyderivát v 57,6 výťažku.0011 Na ochranu ketoskupín v polohe 3 a 20 bola využitá tvorba bis-ketálu (v 62,5 výťažku).0012 Kľúčový krok syntézy 21-monometylácie l 7 oL,21-dihydroxyderivátu, ktorý bol chránený v polohách 3 a 20, bol uskutočnený v prítomnosti zmesi 11 trímetyl-oxónium(tetrafluór-borátovej) solí a činidla odťahujúceho protón l,8-bis-(dimetylamíno)nalłalén. Získaný produkt - 3,32020-bisl,2-etándiyl-bis(oxy)-17-hydroxy-21-metoxy-l 9-nor-pregna-5(l 0),9(11)-dićn - bol izolovaný z dichlónnetánu v 79 výťažku a používaný v nasledujúcom0013 Tvorba epoxídu na dvojitej väzbe v polohe 5(l 0) získaného surového 2 l-metoxyderivátu bola uskutočnené peroxidom vodíka v prítomnosti trihydrátu hexaíluóracetónu. PodľaNMR spektroskopie obsahoval získaný produkt štyri typy epoxidov. (Hlavným produktom bol SaJOa-epoxid v 66.)0014 Získané surová zmes epoxidov bola používaná V Grignardovej reakcii katalyzovanej meďným katiónom. Po izolácii z éterového roztoku bol produkt prečistený zrýchlenou stĺpcovou chromatografiou. Hydrolýza diketálovej ochrannej skupiny llB-4-(dímety 1 amino)-fenylderivátu bola uskutočnená zmesou trifluóroctovej kyseliny ~ vody v pomere 31 v tetrahydrofuráne. Produkt bol získaný v 96,3 výťažku po extrakcii dichlórmetánom, zahustenía spracovaní olejovitého zvyšku vodou.0015 Finálnym krokom syntézy bola acetylácía hydroxylovej skupiny v polohe 17, ktorý bol uskutočnený zmesou anhydridu trifluóroctovej kyseliny a octovej kyseliny v dichlónnetáne vprítomnosti katalyzátora p-tolućnsulfónovej kyseliny pri teplote O °C. Po skončení reakcie bolazmes zricdená vodou, neutralízovaná roztokom hydroxidu amónneho, extrahovanádichlónnetánom a premývaná soľankou. Spojené organické vrstvy boli zahustené a zvyšok bol prečistený zrýchlenou stĺpcovou chromatograĺiou, čím bola získaná zlúčenina CDB-4124 v0016 Východísková látka syntézy opísaná vo vyššie uvedenom patente bola l 7 a-(bróm-metyl)-dimetyl-silyl-oxy-3,3-1,2-etándiyl-bis-(oxy)-5(l 0),9(1 l)-dién-l 73-karbonitril, ktorá bola syntetizovaná z keto-ketálu pridaním kyanidového iónu, potom silyláciou hydroxylovej skupiny. 17-silyl-oxy-brómová zlúčenina bola prevedená na 21-brómderivát s lítíumdiizopropylamidom pri teplote -78 °C. Zavedenie metoxy skupiny do polohy 21 bolo uskutočnené nepriamo niekoľkými krokmi - 21-bróm zlúčenina, 21-acetoxy derivát - cez 2 I -hydroxy zlúčeninu ~ za použitia 6 ekvivalentov (vzhľadom na východískovú látku) trimetyl-oxónium-(tetrafluór-borátovej) soli a činidla odťahujúceho protón (SNAP reakcie). Táto metóda je dlhá a finančne náročná, odstránenie prebytku činidla odťahujúceho protón je ťažké, v mnohých prípadoch je potrebných niekoľko prečistení produktu. Tvorba epoxidu na dvojitej väzbe v polohe 5( 10) vedie ku štyrom typom epoxidov, podľa NMR spektroskopie, z ktorých iba 66 bolo požadovaného SaJOa-epoxidu. Navzdory faktu, že surový produktobsahoval asi 34 nežiaduceho produktu (B-epoxidu), bol tento použitý V Grignardovej reakcii. 4-Bróm-dimetylanilin bol používaný v päťnásobnom prebytku, čo favorizovalo tvorbu monometyl derivátu a dimerizáciu činidla, teda spracovanie a izolácia produktu bola problematická, izolované množstvo produktu bolo nízke. Zo strategického hľadiska epoxidácia,ktorá vedie k surovej zmesi, v siedmych reakčných krokoch nie je ekonomická. Zrýchlená Chromatografia bola používaná V 4 krokoch ll-krokovej syntézy. Počas izolácie a puriíikácie medziproduktov bol V niekoľkých prípadoch používaný éter, ktorý je nebezpečný v prípade priemyselnej realizácie. Výťažok finálneho produktu bol zanedbateľný kvôli prečisteniu.Celkový výťažok syntézy činil 3,22 .0017 Schémy 1 a 2 z patentu WO O 1/47945 ukazujú ďalšie dve reakčné sekvencie syntézy zlúčeniny CDB-4124.0018 Východisková látka oboch syntéz bola 3,3-1,2-etándiy 1-bis(0 xy)-17 a-hydroxy-oestr-5(10),9(l l)-dién-l 7 B-karbonitril, ktorá bola silylovaná metódou uvedenou vyššie, ale 2 l-halogénové deriváty, chlór a bróm derivát, boli tiež syntetizované počas tejto reakcie. Nasledujúce kroky, nahradenie atómu brómu za acetoxy skupinu a hydrolýza, boli rovnaké ako pri známych metódach. Ďalšie kroky syntézy uvedene na Schéme l sú rovnake s tými, ktoré sú opísané vbola uskutočnená SNAP reakcia kvôli zavedeniu ZI-metoxy funkcie a keto skupiny v polohe 20

MPK / Značky

MPK: C07J 51/00, C07J 21/00, C07J 41/00

Značky: syntézy, priemyselný, spôsob, tohto, medziproduktov, dién-3,20-diónu, spôsobu, 17-acetoxy-11ß-[4-(dimetylamino)-fenyl]-21-metoxy-19-norpregna-4,9, kľúčových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/37-e10933-priemyselny-sposob-syntezy-17-acetoxy-11s-4-dimetylamino-fenyl-21-metoxy-19-norpregna-49-dien-320-dionu-a-klucovych-medziproduktov-tohto-sposobu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Priemyselný spôsob syntézy 17-acetoxy-11ß-[4-(dimetylamino)-fenyl]-21-metoxy-19-norpregna-4,9- dién-3,20-diónu a kľúčových medziproduktov tohto spôsobu</a>

Podobne patenty