Amidové deriváty karboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a spôsob prípravy farmaceutických kompozícií

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú amidové deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde obe z -(CHR1)m- a -(CHR2)n- sú -CH2-CH2-skupiny, susediace V a U skupiny vytvárajú spoločne a s jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi ďalšími heteroatómami a -CH= a/alebo -CH2-skupinami 4 - 7-členný homo- alebo heterocyklický kruh, ktorý je prípadne substituovaný skupinou oxo, tioxo, metyl alebo trifluórmetyl, výhodne morfolínový, pyrolový, pyrolidínový, oxo- alebo tioxo-pyrolidínový, pyrazolový, pyrazolidínový, imidazolový, imidazolidínový, oxo- alebo tioxo-imidazolový alebo imidazolidínový, 1,4-oxazínový, oxazolový, oxazolidínový, oxo- alebo tioxo-oxazolidínový alebo 3-oxo-1,4-oxazínový kruh, X je -CO-skupina, W je -CO-, -CH2- alebo -CH(-alkyl)- skupina, kde alkyl je C1-C4alkylová skupina, Y je atóm kyslíka, ako i C1-C4alkylén, C2-C4alkinylén, cykloalkylén, aminokarbonyl, -NH-, -N(alkyl)-, -CH2O-, -CH(OH)-, -OCH2-skupina, kde alkyl je C1-C4alkylová skupina, Z je atóm vodíka alebo atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, C1-C4alkyl, C1-C4alkoxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, hydroxyl alebo karboxyl, a ich optické antipódy alebo racemáty a/alebo ich farmaceuticky prijateľné soli vytvorené s kyselinami a bázami, a farmaceutické prípravky obsahujúce amidové zlúčeniny karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) alebo ich optické antipódy alebo racemáty, alebo soli ako aktívne zložky. Opísané sú tiež spôsoby prípravy amidových zlúčenín karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) a farmaceutická výroba liečivých prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny. Amidové deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) sú vysoko účinné a selektívne antagonisty NMDA receptora a väčšina z týchto zlúčenín sú selektívne antagonisty NR2B podtypu NMDA receptora.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nových amidových derivátov karboxylovej kyseliny, ktoré sú antagonisty NMDA receptora alebo sú medziprodukty pri ich príprave.Receptory N-metyl-D-aspartátu (NMDA) sú katiónové kanály riadené ligandom zakotvené v bunkových membránach neurónov. Nadmemá aktivácia NMDA receptorov glutamátom, čo je ich prirodzený lígand,môže viesť k nadmemému výskytu vápnika V bunkách. Tieto mechanizmy spúšťajú kaskádu intracelulárnych dejov, ktoré menia funkciu bunky a nakoniec môžu viesť k smrti neurónov TINS, 10, 299-302 (1987). Antagonisty NMDA receptorov môžu byť používané na ošetrenie rôznych ochorení, ktoré sú spojené s nadmerným uvoľňovaním glutamátu, čo je hlavný excitačný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme.Znalosť štruktúry, funkcie a farmakológie NMDA receptora pokročila a to aj vďaka posledným výsledkom na poli molekulámej biológie. NMDA receptory majú heteromérne štruktúry vystavanć aspoň z jednej NRl podjednotky a aspoň jednej zo štyroch rôznych NR 2 podjednotiek (NRZA-D). Priestorové rozmiestnenia v CNS i farmakologická citlivosť NMDA receptorov vystavených z rôznych NR 2 podjednotiek sú rozdielne. Z týchto podjednotiek je najmä zaujímavá NR 2 B podjednotka vďaka svojmu obmedzenému rozmiestneniu (najvyššie hustoty dosahuje v prednom mozgu a substantía gelatínosa v rnieche). Zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre tento podtyp, sú dostupné Curr. Pharm. Des., 5, 381-404 (1999) a bolo potvrdené, že sú účinné na zvieracích modeloch mŕtvice Stroke, 28, 2244-2251 (1997), traumatického mozgového poranenia Brain Res., 792, 291-298 (1998), Parkinsonovej choroby Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000), neuropatickej a zápalovej bolestí Neuropharmacology, 38, 61 l-623 (1999). Navyše sa predpokladá, že selektívne antagonisty NR 2 B podtypu NMDA receptorov majú malé alebo žiadne vedľajšie účinky, ktoré sú typicky spôsobené neselektívnymi antagonistami NMDA receptorov, menovite psychomimetické účinky, ako je závrat,bolesť hlavy, halucínácie, dysfóríe a porušenie kognitívnych a motorických funkcií.Selektívny NMDA antagonízmus pre NR 2 B podtyp možno dosiahnuť zlúčeninami, ktoré sa špecificky viažu a pôsobia na alosterické modulačné miesto NR 2 B podjednotky obsahujúce receptory. Toto väzbové miesto môže byť charakterizované substitučnýrni (väzbovými) štúdiami so špecifickými rádioligandami, ako je MH-ifenprodil p. Neurochem., 61, 120-126 0993) alebo 3 H-Ro 25,6981 r Neurochem., 70, 2147-2155 (l 998). Keďže ifenprodil bol prvý, hoci nie práve dostatočne špecifický, známy ligand tohto receptora, bolo po ňom pomenovaná väzbové miesto, t. j. ifenprodilové väzbové miesto.Podobné štruktúrne analógy amidových derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) sú známe z literatúry.Z Florida Center for Heterocyclic Compounds Department of Chemistry, University of Florida,P.O.Box 117200, Gainesville, FL, 32611- 7200, USA boli získané miligramove množstvá troch zlúčenín všeobecného vzorca (I) na biologické testy N-(4-brómfenyl)-4-(feny 1 metyl)-1-piperidínacetamid, 4-oxo 4-(fenylmetyl)-1-piperidinyl acetylamínobenzoová kyselina a etylester 4-oxo 4-(fenylmetyl)-l-piperidinylacetylaminobenzoovej kyseliny.Oxo-etylaminoderíváty sú opísané ako medziprodukty pre trombínové inhibítory Bioorg. Med. Chem. Letters, 9, 925 (1999). Publikácia neopisuje antagonistický účinok NMDA receptora.N-(4-Benzoylfenyl)-4-(fenylmetyl)-l-piperidínacetamid je spomenutý v patente US č. 6,048,900 ako selektívny antagonista receptora neuropeptidu Y.N-(2-Formyl-6-metylfenyl)-4-(fenylmetyl-1-piperidínacetamid) je opísaný v patente AU č. 639529 ako medziprodukt pre karbostyrylový derivát, ktorý je použiteľný ako antiarytmikum.Aminoacetarylidy sú tiež známe Rev. Chim. (Bucharest), 33(7), 601. (l 982) CA 97 174467 a ako lokálne anestetiká a antiñbrilačné agens.Piperidínové deriváty a analógy substituované fenolrni alebo ekvivalentmi fenolu majúce selektívnu antagonistickú aktivitu proti NR 2 B podtypu NMDA sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 90/14087, WO 90/l 4088, WO 97/23202, WO 97/23214, WO 97/232 l 5, WO 97/23216, WO 97/23458,WO 99/21539, WO 2000/25 109, EP 648,744 a v US 5,436,255. Zlúčeníny obsahujúce 2-benzoxazolinónovú subštruktúru s rovnakou biologickou aktivitou sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach W 098/ 18793 a W 02000/00197. Ďalšie selektívne antagonisty NR 2 B podtypu NMDA majúce kondenzované heterocyklické štruktúry sú opísané vo WO 200 l/30330, WO 2001/32 l 7 l, WO 200 l/32174, WO 2001/32 l 77,WO 200 l/32179, WO 200 l/32615, WO 200 l/32634.Predsa však tu existuje stála potreba nových antagonistov NR 2 B podtypu NMDA receptora, ktoré cielenc zasahujú podtyp NR 2 B.Prekvapivo bolo zistené, že nové amidové deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú funkčnýrni antagonistami NMDA receptorov, ktoré cielene zasahujú NMDA receptory predovšetkým väzbou na ifenprodilové väzbové miesto. Teda sa predpokladá, že sú špeciñckými antagonistami NRZB podtypu.Detailný opis vynálezu Predložený vynález sa teda najprv týka nových amidových derivátov karboxylovej kyseliny všeobecnéhoobe z -(CHR). a -(CHR 2)- sú -CHz-CHZ-skupiny, susediace V a U skupiny vytvárajú spoločne a S jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi ďalšími heteroatómami a -CH a/alebo -CHZ- skupinami 4 - 7-členný homo- alebo heterocyklický kruh, ktorý je prípadne substituovaný skupinou oxo, tioxo, metyl alebo tritluórmetyl, výhodne morfolínový, pyrolový, pyrolidínový, oxo- alebo tioxo-pyrolidínový, pyrazolový, pyrazolidínový, irnídazolový, imidazolidínový, oxoalebo tioxo- imidazolový alebo imidazolidínový, 1,4-oxazínový, oxazolový, oxazolidínový, oxo- alebo tioxooxazolidínový, alebo B-oxo-IA-oxazínový kruh, X je -CO- skupina, W je -CO-, -CHZ- alebo -CH(-alkyl)- skupina, kde alkyl je C,-C 4 alkylová skupina, Y je atóm kyslíka, ako i C 1-C 4 alkylén, C 2-C 4 alkinylén, cykloalkylén, aminokarbonyl, -NH-, -N(a 1 ky 1)-,-CH 2 O-, -CH(OH)-, -OCHZ- skupina, kde alkyl je C 1-C 4 alkylová skupina, Z je atóm vodíka alebo atóm halogénu, nitroskupina, arninoskupína, C 1- C 4 alkyl, CC 4 alkoxyskupina, kyanoskupina, trífluórmetyl, hydroxyl alebo karboxyl, a ich optických antipódov alebo racemátov a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí vytvorených s kyselinami a bázami.Ďalšími zámerrni predloženého vynálezu sú farmaceutické prípravky obsahujúce amidové zlúčeniny karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (l) alebo ich optické antipódy alebo racemáty, alebo ich soli ako aktívne zložky.Ďalšim zámerom predloženého vynálezu sú spôsoby prípravy amidových zlúčenín karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) a farmaceutické výroba liečivých prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, ako i spôsoby liečenia týmito zlúčeninami, ktoré zahrnujú podanie účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu samých osebe alebo vo forme liečivého prostriedku cicavcovi, vrátane človeka, ktorý má byť ošetrovaný.Nové amidove deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú vysoko účinne a selektívne antagonisty NMDA receptora a navyše väčšina z týchto zlúčenín sú selektívne antagonisty NRZB podtypu NMDA receptora.Podľa predloženého vynálezu možno amidové zlúčeniny karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) pripraviť nasledujúcimi spôsobmia) karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II)kde významy U, V a W sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo jej reaktívny derivát sa nechajú reagovať s aminom všeobecného vzorca (III)(III),kde významy R, R 2, Y, Z, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebob) na pripravu zlúčenin všeobecného vzorca (I) majúcich -CO- skupinu miesto W, kde významy R 1, R 2, Y, Z,U, V, X, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca (IV)kde významy X, R 1, R 2, Y, Z, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebo jej reaktívny derivát nechajú reagovať s aminom všeobecného vzorca (V)NHz U (v), kde významy U a V sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), aleboc) na prípravu zlúčenin všeobecného vzorca (I) majúcich -CHz- alebo -CH(-alkyl)- skupinu miesto W, kde alkyl je Cl-C 4 alkylová skupina a významyR 1, R , Y, Z, U, V, X, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), sa halogénový derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)(VII), kde význam Q je atóm halogénu, substituent R 3 je atóm vodíka alebo C 1-C 4 alkylová skupina a významy X,R 1, R 2, Y, Z, n a m sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), nechá reagovať s aminom všeobecného vzorca (V)NH U (v), kde významy U a V sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), alebod) sekundárny amín všeobecného vzorca (III)(III),kde R 1, R 2, m, n, Y a Z majú rovnaké významy ako pri všeobecnom vzorci (I), sa nechá reagovať s etyl oxalylchloridom v prítomnosti bázy na pevnej fáze v dichlórmetáne,získaná esterová zlúčenina všeobecného vzorca (VIH)CH R 2 o ( )n (VIII), kde R, R 2, m, n, Y a Z majú rovnaký význam ako pri všeobecnom vzorci (I), sa saponiñkuje na silne bázic kej ionexovej živici v etanole a získaná oxalamidová kyselina všeobecného vzorca (IX)(IX), kde R, R 2, m, n, Y a Z majú rovnaké významy ako pri všeobecnom vzorci (I), sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (V)NH U (V), kde významy U a V sú uvedené pri všeobecnom vzorci (I), v zmesi dichlórmetánu a dimetylforrnamidu v prítomnosti l-3-(dimetylamino)vpropyl-S-etylkarbodíinlidu,

MPK / Značky

MPK: C07D 407/12, C07D 295/185, C07D 413/12, C07D 417/12, A61P 25/28, C07D 451/02, C07D 401/12, A61K 31/445

Značky: kyseliny, karboxylovej, kompozícií, amidové, obsahom, farmaceutických, deriváty, kompozície, přípravy, spôsob, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/37-287726-amidove-derivaty-karboxylovej-kyseliny-sposob-ich-pripravy-farmaceuticke-kompozicie-s-ich-obsahom-a-sposob-pripravy-farmaceutickych-kompozicii.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Amidové deriváty karboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a spôsob prípravy farmaceutických kompozícií</a>

Podobne patenty