Pyrazolo[1,5-a]pyrimidíny, postupy, použitie a kompozície

Číslo patentu: E 7625

Dátum: 02.08.2007

Autori: Anglada Luis, Guglietta Antonio, Palomer Albert

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález je zameraný na látky s atinitou na receptor GABAA, konkrétne na pyrazolo 1,S-ajpyrimidíny a konkrétnejšie na N-f 2-substituované-5-3 substituované-pyrazolo 1 ,5-apyrimidin-7-ylfenyD-N-metylacetamidy a N-(Zsubstituované-5-3-substituované-pyrazo|o 1 ,5-apyrimidin-7-yljfenylj-N metylmetánsulfónamidy.Receptor GABAA (kyseliny y-aminobutánovej) je pentamérny proteín, ktorý tvorí membránový iónový kanál. Receptor GABAA je impiikovaný vregulácii sedatívnych účinkov, úzkosti, svalového tonusu, epileptogénnej aktivity apamätových funkcii. Tieto účinky sú dôsledkom definovaných podjednotiekSedativne účinky moduluje podjednotka G 1. Zolpidem je charakteristický vysokou añnitou na receptory m jeho sedatívny ahypnotický účinok in vivo sprostredkujú tieto receptory. Hypnotický účinok zaleplonu tiež sprostredkujúAnxiolytický účinok diazepamu sprostredkuje zvýšenie GABAergického prenosu vpopulácii neurónov exprimujúcich receptory G 2. To naznačuje, žereceptory 0 x 2 sú vysoko špecifickými cieľmi pre liečbu úzkosti.Uvolňovanie svalov spôsobené diazepamom je zväčša sprostredkovanéreceptormi az, keďže tieto receptory vykazujú vysoko špeciñckú expresiu v mieche.Antikonvulzívny účinok diazepamu je čiastočne zabezpečovaný receptormi 01. Pri diazepame, čo je zlúčenina narušujúca pamäť, je anterográdna amnéziaO receptore GABAA a jeho podjednotkách a, a az existujú rozsiahle prehľadné články H. Möhler et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002) H. Möhler et al.Diazepam a ďalšie klasické benzodiazepíny majú rozsiahle využitie ako anxiolytické prostriedky, hypnotické prostriedky, antikonvulzíva a svalové relaxans. Medzi ich vedľajšie účinky patrí anterográdna amnézia, zníženie motorickej aktivityV tomto kontexte sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu Iigandmi receptora or,- a ag-GABAA na klinickú aplikáciu pri poruchách spánku, s výhodou nespavosti, úzkosti a epilepsie.Nespavosť je choroba s vysokou prevalenciou. V chronickej forme postihuje 10 populácie a ked sa započíta aj prechodná nespavosť, je to 30 . Nespavosť je stav, pri ktorom má postihnutý problém zaspať alebo zotrvať v stave spánku, a je spojená s následnými účinkami na druhý deň, ako je napríklad únava, nedostatok energie, nizka koncentrácia a podráždenosť. Toto ochorenie má významné spoločenské a zdravotné dopady a spôsobuje evidentné socioekonomickéFarmakologická terapia pri manažmente nespavosti spočiatku ązahŕňala barbituráty a chlorálhydrát, ale tieto liečivá vyvolávajú početné známe nepriaznivé účinky, napríklad toxicitu pri predávkovaní, metabolickú indukciu azvýšenú závislosť atoleranciu. Okrem toho ovplyvňujú architektúru spánku znížením predovšetkým trvania apočtu REM fáz spánku. Neskôr benzodiazepíny predstavovali významný terapeutický pokrok vzhladom na svoju nižšiu toxicitu, ale napriek tomu vykazovali vážne problémy závislosti, svalovej relaxácie, amnéziea vracajúcej sa nespavosti po vysadení medikácie.Najnovším známym terapeutickým prístupom bolo zavedenie nebenzodiazepínových hypnotík, ako je napríklad pyrolo 3,4-bpyraziny (zopiklón),imidazo 1,2-ajpyridíny (zolpidem) a napokon pyrazolo 1,ő-ajpyrimidíny (zaleplon). Neskôr vstúpili do vývoja dva nové pyrazoIo 1,5-apyrimidíny - indiplon atiež ocinaplon, ktorý má nezanedbateľný anxiolytický účinok. Všetky tieto zlúčeniny vykazujú rýchle navodenie spánku a majú menej následných účinkov na druhý deň, nižší potenciál zneužívania a nižšie riziko vracajúcej sa nespavosti než benzodiazepíny. Mechanízmom pôsobenia týchto zlúčenín je alostérická aktivácia receptora GABAA prostredníctvom viazania na benzodiazepínové miesto viazania(C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Zatial čo benzodiazepíny sú na mieste viazania receptora GABAA nešpecifickými Iigandmi, zolpidem a zaleplon vykazujú vyššiu selektivitu pre podjednotku o Napriek tomu tieto zlúčeniny stále ovplyvňujú architektúru spánku a pri dlhodobých Iiečbach môžu vyvolávaťCelý rad príbuzných pyrazoIo 1,5-ajpyrimidínov bol publikovaný V patentových publikáciách US 4178449, US 4281000, US 4521422 (2-pyridinyl 7-(4 pyridinyl)pyrazolo 1,S-ajpyrimidin-3-yImetanón, ocinaplon), US 4576943,US 4626538 (N-3-3-(kyanopyrazoIo 1,5-ajpyrimidin-7-ylfenylł-N-etylacetamid,zaleplon), US 4654347, US 6399621 (N-f 3-3-(tiofén-2-karbonyI)pyrazolo 1,5 ajpyrimidin-7-yIfenylj-N-metylacetamid, índiplon), WO 2005014596,W 02005014597 a vo W 0 2006136530.Výskum nových aktívnych zlúčenín vmanažmente nespavosti reaguje na základnú zdravotnícku potrebu, pretože aj nedávno zavedené hypnotiká stále ovplyvňujú architektúru spánku apri dlhodobých Iiečbach môžu vyvolávaťPreto je potrebné zamerať sa na vývoj nových hypnotických prostriedkovs nižším rizikom vedľajších účinkov.Vynálezcovia objavili nové pyrazolo 1,5-ajpyrimidíny, ktoré sú aktívne voči receptoru GABAA a konkrétne voči jeho podjednotkám a, a 0 x 2. V dôsledku toho sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné na liečbu a prevenciu všetkých chorôb sprostredkovaných receptorom GABAA a podjednotkami a, a G 2. Rozsah vynálezu neobmedzujúcimi príkladmi takých chorôb sú poruchy spánku, svýhodou nespavosť, úzkosť a epilepsia. Rozsah vynálezu neobmedzujúcimi príkladmirelevantných indikàcií zlúčenín podľa tohto vynálezu sú všetky také choroby alebostavy, napríklad nespavosť alebo anestézia, pri ktorých je potrebné navodeniespánku, navodenie sedatívneho účinku alebo navodenie svalovej relaxácie.podobnou zlúčeninou zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Zaleplon však. vykazuje rozsiahlu biotransformáciu v dôsledku aldehydoxidázy (B. G. Lake et al., Metabolism of zaleplon by human Iiver evidence for involvement of aldehyde oxidase, Xenobiotica, 2002 Oct 32(10)835-47 a K. Kawashima et al., Aldehyde oxidase-dependent marked species difference in hepatic metabolism of the sedative-hypnotic zaleplon, between monkeys and rats, Drug Metab Dispos. 1999 Mar 27(3)422-8). Hoci je vdanej oblasti techniky známy aj iný pyrazolo 1,5 apyrimidín slepšou metabolickou stabilitou ako zaleplon - indiplon - táto zlúčenina má nedostatok spočívajúci vo vyšších toxikologických účinkoch, čodokazujú experimenty životaschopnosti buniek.Citlivosť zlúčenín na biotransformáciu súvisí s ich metabolickou stabilitou, t.j. s polčasom života liečiva v tele a stým, či tvoria metabolity. Ide o dôležité parametre pri hodnotení biologickej dostupnosti, toxicity a potenciálu vzájomných interakcií liekov pri danej dávke, čo sú zase dôležité parametre pri určovaní ichpotenciálu pre humánne používanie. Vtomto ohľade zlúčeniny smaxímálnoumetabolickou stabilitou minimalízujú potenciál vzájomných interakcií liekova vyžadujú menej časté intervaly dávkovania.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú neočakávane menej biotransformácii, t.j. vyššiu metabolickú stabilitu než iné známe príbuzné pyrazoIo 1,5-apyrimidíny, čo zlepšuje farmakokinetický profil suľahčením udržiavania farmakologíckého účinku aposkytuje nečakanú indikáciu na udržiavanie celonočného spánku. Táto vlastnosť súvisí so substitúciou na fenylovom kruhu, t.j. so substituentmi R 3 a R 4. Osobitne výhodné sú zlúčeniny, ktoré majú na fenylovom kruhu elektrónakceptorné substituenty.Okrem toho zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako to ilustrujú príklady,vykazujú aj dobrú in vivo sedatívnu a hypnotickú aktivitu a nízke toxikologickéúčinky, čo dokazujú experimenty životaschopnosti buniek.

MPK / Značky

MPK: C07D 487/00, A61P 25/00, A61K 31/00

Značky: postupy, pyrazolo[1,5-a]pyrimidíny, kompozície, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/36-e7625-pyrazolo15-apyrimidiny-postupy-pouzitie-a-kompozicie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrazolo[1,5-a]pyrimidíny, postupy, použitie a kompozície</a>

Podobne patenty