Spôsob prípravy gama-laktónu 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,16beta-bismetylén-17alfa-pregn-4-én-3- ón-21-karboxylovej kyseliny a kľúčových medziproduktov pre tento proces

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Spôsob prípravy y-laktónu 17-hydroxy-6 B,7315 | 3,lólł-bismetylén-l 7 u-pregn-4-én-3-ónZI-karboxylovej kyseliny a kľúčových medzíproduktov pre tento proces0001 Zámerom predloženého vynálezu je spôsob prípravy známeho y-laktónu 17-hydroxy 5 6 B,7 | 3155,16 B-bismetylén-3-oxo-17 a-pregn-4-én-2 l-karboxylovej kyseliny (ďalej len10 0002 V terapii je drospirenón používaný ako syntetický progestín, ktorý má tiež antimineralokortikoidné a antiandrogénne účinky. V kombinácii s etinylestradiolom je predávaný pod menom Yasmin ako perorálna antikoncepcia.0003 V literatúre je známych niekoľko spôsobov prípravy drospirenónu vzorca (I), ktoré sa líšia v použití východiskovej látky a v poradí reakčných krokov. Zavedenie funkčných skupín je15 dosiahnuté známymi chemickými metódami.0004 Syntéza drospirenónu bola po prvý krát publikovaná v nemeckej patentovej prihláške DE 2,652,761. Syntéza začína z 3 B-hydroxy-l 53,1 GB-metylénandrost-S-én-l 7-ónu, ktorý sa nechá reagovať s 1-bróm-3,3-dimetoxypropánom v tetrahydrofííráne v prítomnosti lítia, potom cyklizáciou v polohe 17 uskutočnenou v 70 octovej kyselíne za vzniku laktol-éteru. 20 Hydroxyskupina a éterskupina prítomné v molekule boli oxidované cyklohexanónom vprítomnosti alumínium-izopropylátu, potom bola dvojítá väzba ízomerizovaná použitím 2 Nkyseliny sírovej, čím bol získaný y-laktón l 7-hydroxy-15 B,l 63-mety 1 én-3-oxo-l 7 oL-pregn-4 én-21 -karboxylovej kyseliny.0005 Takto získaný y-laktón sa nechal reagovať s chloranilom (tetrachlórbenzochinón) v t-butanole za vzniku 3-oxo-androsta-4,6-diénu, v ktorom metylénová skupina bola zavedená do polohy 6,7 (použitím trimetylsulfoxónium-jodidu a hydridu sodného vznikol in situ metylid), čím bol získaný drospirenón.0006 Na prípravu 33-hydroxy-1 SBJGB-metylénandrost-S-én-17-ónu (východisková látka pre hore uvedenú syntézu) je publikovaný v nemeckej patentovej prihláške DE 1,593,500 reakčný postup s piatimi krokmi.0007 Prvá syntéza drospirenónu bola typicky uskutočnená reakciami, ktore sú ťažké uskutočniť a majú nízke výťažky. Prečistenie medziproduktov a konečného produktu bolo uskutočnené chromatografiou a viedlo k nízkym výťažkom (49 , 26 a 16 ).0008 V nemeckom patentovom spise DE 2,746,298 sú opísanć medziprodukty, ktoré môžu byť tiež používané na prípravu drospirenónu. Na tvorbu dvojitých väzieb (ktoré sú potrebné na zavedenie metylénových skupín) boli najprv zavedené do molekuly hydroxylové skupiny pomocou mikrobiologického procesu. Dehydroepiandrosterón - východisková látka pre syntézu- bola. hydroxylovaná mikrobiologicky za vzniku 3 B,7 a,1 Sa-trihydroxyandrost-S-ćn-17-ónu,ktorý bol ďalej oxídovaný vďalšom fermentačnom kroku, čím bol získaný 7 oz,l 5 ondihydroxyandrost-4-én-3,l 7-dión. Eliminácia hydroxy skupiny v polohe 15 bola dosiahnutá p-toluénsulfónovou kyselinou ako katalyzátorom, čím bol získaný 4,6,l 5-tríén.0009 Pokial bol 7 oL,15 a-dihydroxy-derívát acetylovaný acetanhydridom v pyridíne, bol získaný 33-acetoxy-oz-hydroxyandrost-S,15-dién-17-ón v jednom kroku. Metylénová skupina bola zavedená do polôh 15,16, ako je uvedené vyššie, a získaná zlúčenina bola oxidovaná mikrobiologicky. Následná eliminácia vody poskytla 1 SB,1613-metylénandrosta-4,6-dién-3,17 dión. Potom sa zlúčenina, ktorá má diénovú štruktúru v AB kruhoch steroidu nechala reagovať s trialkylesteru kyseliny a p-toluénsulfónovej kyseliny ako katalyzátora za vzniku ketálu podľa známeho postupu. Uvedený ketál sa nechal reagovať s dimetoxybrómpropánom v prítomnosti lítia spôsobom opísaným vyššie, čím bol získaný 17-acetál, ktorý bol potom cyklízovaný za vzniku zodpovedajúceho laktol-metyléterď, ktorý bol podrobený Jonesovej oxidácii za vzniku zodpovedajúceho laktónu. Medziprodukt získaný takýmto spôsobom mal dvojitú väzbu vpolohe 6,7, do ktorej môže byť metylénová skupina zavedená známym spôsobom.0010 Teoreticky ďalší syntetický spôsob prípravy drospirenónu je opísaný veurópskom patentovom spise EP 051,143 a jeho ekvivalentoch (US 4,416,985 a US 4,614,616). Proces je publikovaný tiež v Angew. Chem. 24, 718-719 (1982). Nové je to, že 6 B,73-metylćnová skupina bola vytvorená stereošpeciñckým spôsobom Simmons-Smith reakciou.0011 Východisková látka procesu bola 3 B-hydroxy-1 SB,lóíš-metylénandrost-S-én-l 7-ón. Hydroxyskupina v 7 D polohe bola zavedená fermentačným procesom s použitím Botryodtplodia malorum, výsledná zlúčenina bola acetylovaná regioselektívnym spôsobom anhydridom pivalovej kyseliny v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, čím bol získaný zodpovedajúci 3 B-pivaloyloxy-derívát. Uvedený pivaloyloxy-derivát sa nechal reagovať s tercbutylhydroperoxídom v prítomnosti VO (acetonylacetonáth ako katalyzátora za vzniku 50,63 epoxy-derivátu, ktorý sa následne nechal reagovať s trifenylfosfínom a tetrachlórmetánom v dichlórmetáne, čim bol získaný 7 oL-chlór-derivát. Uvedený 7 oc-chlór-derivát sa nechal reagovať so zinkom v zmesi octovej kyseliny a tetrahydrofuránu, čím bol získaný SB-hydroxy-ISBJÓBmetylćn-BB-pívaloyloxyandrost-ó-én-17-ón, ktorý bol potom hydrolyzovaný hydroxidom draselným za vzniku BBÁB-dihydroxy-l SB,1 ÓB-metylénandrost-ő-én-17-ónu.0012 Do zlúčeniny, ktorá má dvojitú väzbu v polohe 6 bola zavedená metylénová skupina použitím dijódmetánu v prítomnosti zinku v etylénglykol(dimetyl)éteri ako rozpúšťadle a takto získaný 6 B,7 BlSBJGB-dimetylénľderivát bol propinylovaný v polohe 17 v prítomnosti etylátu draselného v tetrahydrofuráne. Uvedený 17 a-(3-hydroxy-1-propiny 1)-6 B,731513,160 dimetylénandrostán-3 B,5 B,l 7 B-tríol bol hydrogenovaný v zmesi tetrahydroñlránu, metanolu a pyridínu v prítomnosti Pd/CaCO 3 alebo Pd/C katalyzátoru a získaná zlúčenína bola oxidovaná, laktonizována a dehydratovaná v jednom kroku použitím oxidu chromového vo vodnom pyridínu.0013 Podľa EP 0,051,143 je namiesto pivaloyloxy ochrarmej skupiny možné tiež použiť tercbutyldimetylsilylovú, dimetyl~(3-metylbutyl)-silylovú alebo tribenzylsilylovú skupinu.0014 Syntéza pozostáva z 15 krokov. Pri epoxidačnom kroku nie je použitie tercbutylhydroperoxidu bez rizika. Pokiaľ je zinkový prach používaný v heterogénnom systéme za intenzívneho miešania, je potrebná špeciálna aparatúra. Chloristan sodný je nebezpečná látka,tetrachlórmetán ako reaktant už nemôže byť používaný ani v laboratómom meradle, zatiaľ čo etylát draselný je horľavý. Na základe experimentov, keď bola etinylová skupina hydrogenovaná, boli vedľa celkom hydrogenovanćho produktu tiež vždy čiastočne hydrogenovane nečistoty, ktoré môžu byť separované iba za značnej straty účinnej zlúčeniny, ktoráje buď líneárna alebo cyklická.0015 Oba patentové spisy EP 075,189 a US 4,435,327 sa týkajú spojených syntetických/mikrobiologických procesov. Východisková látka pre syntézu je opäť dehydroepiandrosterón, ktorý je dihydroxylovaný fermentačným procesom (Colletotrichum phomaides) za vzniku 3 B,7 a,lScx-trihydroxyandrost-S-én-17-ónu hydroxy-substituent v polohe 5 7 uvedenej zlúčeniny je potom epimerizovaný použitím 35 kyseliny chloristej ako katalyzátora napr. v zmesi acetónu a dichlórmetánu nakonec 3 B,7 B,15 oL-trihydroxy-derivát sa nechá reagovať s pívaloylchloridom v pyridíne, v prítomnosti 4-dimetylamínopyridínu ako katalyzátora za vzniku 3,15-pivaloylovaného derivátu. Altematívny spôsob prípravy zlúčeniny je tiež opísaný. 10 0016 Následné kroky syntézy sú rovnaké ako kroky opísané v EP 051,143. 0017 Okrem toho, že proces je možné uskutočniť v 12-tich krokoch, tiež využíva reakcie uvedené vyššie, ktoré vyžadujú reaktanty a reakčné podmienky, ktoré sú nebezpečné. 0018 V nemeckom patentovom spise DE 3,626,832 je publikovaný nový spôsob prípravy y-laktónovćho kruhu. Syntéza začína z 1 SB,16 B-metylćn-3-metoxy-androsta-3,5-dién-17-ónu,15 ktorý sa nechal reagovať s 2-(1-etoxyetoxy)-3-buténnitrilom a získaný nenasýtený nitrilderivát bol cyklizovaný za vzniku y-lalctónovej štruktúry v dvoch krokoch. Ťažkosti tohto procesu vznikajú pri syntéze špeciálneho činidla a bromácie v polohe 6. 0019 Podľa nemeckého patentového spisu DE l,963,3683 (US 6,121,465) je zo známych medziproduktov, tzn. z l 7 oi(3-hydroxy-l-propinyl)-6 B,7 B,lSBJÓB-bismetylénandrostán 20 3 | 3,55,l 7 B-triolu a y-laktónu 613,701 SB,1 ÓB-bismetylén-SBJ 7 B-dihydroxy-3-oxo-17 oL-pregnán 2 l-karboxylovej kyseliny pripravený drospirenón novým procesom. l 7 oi-(3-hydroxy-lpropinyl)-6 B,75153,l 63-bismety 1 énandrostán-3 B,5 B,17 B-trio 1 je hydrogenovaný vtetrahydrofuráne v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí získaný bismetylénpropanoľ bol suspendovaný v acetonitrile, suspenzia bola zahrievaná na teplotu 45 °C, potom sa pridalo 1 mol chloridu 25 rutenitého vo vodnom roztoku. Následne bol po kvapkách pridaný vodný roztok bromátu sodného, reakčná zmes potom bola udržiavaná pri teplote 50 °C počas 2 hodín, potom extrahovaná. Ziskaný y-laktón 66,75 l 5 B,16 B-bismetylćn-5 B,l 7 B-dihydroxy-3-oxo-l 7 otpregnán-21 ~karboxylovej kyseliny bol rekryštalizovaný, dehydratovaný pomocou p-toluénsulfónovej kyseliny a prečistený chromatografiou. Podľa publikácie je možné hydrogenácíu a 30 oxidáciu uskutočniť so 65-72 výťažkom. Najväčšia výhoda tohto procesu spočíva vtom, že je používaná netoxická zlúčenina chrómu. Avšak v predchádzajúcich krokoch procesu, existuje niekoľko detailov, ktoré, ako je uvedene vyššie, tvoria problém z hľadiska splnenia požiadaviek

MPK / Značky

MPK: C07J 1/00, C07J 53/00

Značky: medziproduktov, přípravy, proces, kľúčových, 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,16beta-bismetylén-17alfa-pregn-4-én-3, ón-21-karboxylovej, kyseliny, spôsob, gama-laktónu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/36-e7483-sposob-pripravy-gama-laktonu-17-hydroxy-6beta7beta15beta16beta-bismetylen-17alfa-pregn-4-en-3-on-21-karboxylovej-kyseliny-a-klucovych-medziproduktov-pre-tento-proces.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy gama-laktónu 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,16beta-bismetylén-17alfa-pregn-4-én-3- ón-21-karboxylovej kyseliny a kľúčových medziproduktov pre tento proces</a>

Podobne patenty