Pyridínové deriváty a ich použitie pri liečení psychotických porúch

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Pyridínové deriváty a ich použitie pri liečení psychotických porúchVynález sa týka nových dusíkatých bicyklických derivátov s farmakologickou účinnosťou, spôsobov ich prípravy, kompozíc, ktoré ich obsahujú ich použitia pri liečeníVo W 0 2005/002577 (F. Hoffmann-La Roche AG) je opísaná séria pyridínovýchderivátov, ktoré sú údajne duálnymi antagonistamí NK 1/NK 3 na liečenie schizofrénie.Podľa prvého aspektu sa vynález týka zlúčeniny vzorca I, ktorou je 2-3,5-bis(triŕluórrnety 1)feny 1 -N - (4- (4-fluór-2-metylfenyl)-6- (7 S ,9 aiS)-7-(hydroxymetyl)hexahydropyrazino 2,1-cl,4 oxazín-8(lH)-yl-3-pyridinyl)-NQ-dimetylpropanamid alebo jehoZlúčenina vzorca I môže tvoriť adičné soli s takými kyselinami, ako sú obvyklé farmaceuticky vhodné kyseliny, napríklad kyselina maleínová, chlórovodiková,brómovodíková, fosforečná, octová, fumárová, salicylová, sírová, citrónová, mliečna,mandľová, vínna a metánsulfónová, Soli, solváty a hydráty zlúčeniny vzorca I tedaPod pojmom soľ sa v tomto texte rozumie akákoľvek soľ zlúčeniny podľa vynálezu pripravená z anorganickej alebo organíckej kyseliny alebo bázy, kvartérne amóníová soľ avnútorná soľ. Fyziologicky vhodné soli sú zvlášť vhodne na použitie V medicíne, pretožemajú lepšiu vodorozpustnosť než pôvodná zlúčenina. Také soli samozrejme musia mať fyziologicky vhodný anión nebo katión. Ako fyziologicky v hodne soli zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť adičné soli s kyselinami, ako anorganickýrni kyselinami, ako kyselinou chlórovodíkovou, brómovodíkovou, jódovodíkovou, fosforečnou, metafosforečnou,dusičnou a sírovou, a s organickýrni kyselinami, ako kyselinou vínnou, octovou,trifluóroctovou, citrónovou, jablčnou, mliečnou, fumárovou, benzoovou, mravčou,propiónovou, glykolovou, glukónovou, maleínovou, jantárovou, gáforsulfónovou,izotiónovou, slizovou, gentisínovou, izonikotínovou, sacharovou, glukurónovou,pyroslizovou, glutámovou, askorbovou, anthranilovou, salícylovou, fenyloctovou,mandľovou, embonovou (pamoovou), rnetánsulfónovou, etánsulfónovou, pantoténovou,stearovou, sulñnilovou, alginovou, galakmrónovou a arylsulfónovou kyselinou, ako kyselinu benzénsulfónovú a p-toluénsulfónovú adičné soli s bázami, ako alkalickými kovrni a kovmi alkalických zernín a organickými bázami, ako NN-dibenzyletyléndiamínom, chlórprokaínom,cholínom, dietánolamínom, etyléndiamínom, meglumínom (N-metylglukamínom), lyzínom a prokaínom a vnútorné soli. Do rozsahu vynálezu spadajú aj soli s fyziologicky nevhodnými aniónmi alebo katiónmi, ktoré sú užitočné ako medzíprodukty pri príprave fyziologickyDo rozsahu vjmálezu tiež spadajú zlúčeniny značené izotopmi, ktoré zodpovedajú vzorci I až na to, že V nichž je jeden alebo viac atómov nahradených atómom, ktorý sa atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom líši od atómu, ako sa obvykle nachádza v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možné začleñovať do zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí, je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka,fosforu, síry, tluóru, jódu a chlóru, ako ZH, 3 H, c, Q 140, ISN, o, 130, 3 P,321,35 s, 1 gp, 35 m, 123131251 Zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický vhodné soli zlúlčenín, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov tiež spadajú do rozsahu vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu značené izotopmi, napríklad rádioaktívnymi izotopmi, ako 3 H, 14 C, sú užitočné napríklad pri štúdiách distribúcie liečiva a/alebo substrátu V tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva tritiu, t.j. izotopu vodíka 3 H, a izotopu uhlíka 14, C, kvôli ich ľahkej príprave a detekovateľnosti. Izotopy C a BF sú zvlášť užitočné pri PET (pozitrónovej emisnej tomografii) a izotop 1251 je zvlášť užitočný pri SPECT (jednofotónovej emisnejpočítačovej tornografii), vo všetkých prípadoch pri zobrazovaní mozgu. Nahradením ťažšímíizotopmi, ako deutériom, t.j. 2 H, je možné na základe lepšej metabolickej stability dosiahnuť určitých terapeutických výhod, napríklad predĺženého poločasu alebo nižších potrebných dávok, takže sa mu za určitých okolnosti môže dávať prednosť. Zlúčeniny vzorca I značené izotopmi podľa vynálezu je možné všeobecne pripravovať za použitia spôsobov znázornených v schémach a opísaných V príkladoch uskutočnení, pri ktorých sa činidlo neoznačenéizotoporn nahradí ľahko dostupným činidlom, ktoré je označené izotopom.Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I alebo jej farmaceutický(a) zlúčenina všeobecného vzorca II(W) kde L predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako atóm halogénu (napríklad chlóru), necháreagovat so zlúčeninou vzorca III O E a N Nalebo jej poprípade chráneným derivátom, a potom sa popripade urobí deprotekcia zlúčeninyV jednom uskutočnení je stupeň deprotekcie možné uskutočňovať na deriváte, v ktorom je hydroxyskupina chránená vo forme O-TBDMS derivátu, vo vhodnom rozpúšťadle,ako toluéne, za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako bisüri-tec-butylfosñn)palládia,vhodnej bázy, ako vodného hydroxidu sodného a vhodného katalyzátora fázového prenosu,ako hexadecyltrimetylamoniumchloridu, pri teplote napríklad 80 až 95 °C. Potom sa zapoužitia tetrabutylamoniumfluoridu vo vhodnom rozpúšťadle, ako THF, alebo kyselinychlórovodikovej vo vhodnom rozpúšthdle, ako metanole, odstráni chráníaca skupinaPríklady chrániacich skupín a spôsoby ich odstráňovanía je možne nájsť V publikácii T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis (J. Wiley and Sons, 1991). Ako vhodné chráníace skupiny aminoskupiny je možne uviest sulfonyl (napríklad tosyl), acyl(napríklad acetyl, 2,2,2 Ľtrichlóroetoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl alebo tercbutoxykarbonyl) a arylalkyl (napňklad benzyl), ktoré je možné odstraňovať podľa potreby hydrolýzou (napríklad za použitia kyseliny, ako kyseliny chlórovodíkovej v dioxáne alebo kyseliny trifluóroctovej V dichlórmetáne), alebo reduktívne (napriklad hydrogenolýzou benzylskupiny alebo redukčným odstránením 2,2,2 Ľtrichlóretoxykarbonylskupiny za použitia zinku v kyseline octovej). Ako iné chrániace skupiny aminoskupiny je možné uviesť trifluóracetylskupinu (-COCF 3), ktorú je možnné odstráňovať hydrolýzou katalyzovanou bázou, alebo benzylskupinu na pevnej živici, ako Ló-dímetoxybenzylskupinu (Ellmanov linker) naviazaný na Menifieldovej živici, ktorý je možné odstraňovať kyslo katalyzovanou hydrolýzou, napriklad za použitia kyseliny trifluóroctovej. Zlúčeninu vzorca I je možnépripraviť za použitia metódy opísanej vo W 0 2005/002577.Zlúčeninu vzorea III, kde je hydroxyskupina chránená vo forme TBDMS derivátu, jemožné pripravovať podľa nasledujúcej schémy

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4439, A61K 31/5383, A61K 31/4985, A61K 31/551, A61P 25/00, C07D 498/04, C07D 513/04, C07D 487/04, A61K 31/542

Značky: použitie, deriváty, liečení, poruch, pyridínové, psychotických

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/36-e10413-pyridinove-derivaty-a-ich-pouzitie-pri-lieceni-psychotickych-poruch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyridínové deriváty a ich použitie pri liečení psychotických porúch</a>

Podobne patenty