Deriváty dolastatinu 15, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú inhibítory rastu buniek, čo sú peptidy vzorca I: A-B-D-E-F-(G)r-(K)s-L a ich kyselinové soli, kde A, B, D, E, F, G a K sú alfa-aminokyselinové zvyšky a s aj r sú nezávisle 0 alebo 1. L je jednoväzbový radikál, napríklad aminoskupina, N-substituovaná aminoskupina, beta-hydroxylamino, hydrazido, alkoxy, tioalkoxy, aminoxy alebo oximatoskupina. Predložený vynález zahŕňa aj použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu na výrobu farmaceutického prípravku na liečenie rakoviny u cicavca, napríklad človeka.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka peptidov s antineoplastickou aktivitou. Ďalej sa vynález týka farmaceutického prípravku s ich obsahom a ich použitia.Z Dolabella aurícularia, morského zajaca žijúceho v Indickom oceáne, bolo ízolovaných niekoľko krátkych peptidov s významnou aktivitou vo funkcii inhibítorov rastu buniek (Bai a kol., Biochem. Pharmacology, 40 1859-1864 (1990) Beckwith a kol., J. Natl. Cancer lnst., 85 483-488 (1993) a tam citované odkazy). Patria medzi ne dolastatiny 1 až 10 (patent USA č. 4,816,444, Pettit a kol.) a dolastatin 15 (európska patentová prihláška č. 398558). Dolastatin 15 napríklad výrazne inhibuje rast bunkovej línie lymfatíckej leukémie(PS systém) P 388 z National Cancer Institute, čo je silný prediktor účinnosti proti rôznym typom ľudských zhubných nádorov.Mimoriadne malé množstvá rôznych dolastatinových peptidov prítomných vDolabella auricularia (a ťažkosti pri čistení množstiev dostatočných na vyhodnotenie a použitie) motivovali snahy o syntézu týchto zlúčenin (Roux a kol., Tetrahedron 50 5345-5360 (l 994) Shioiri a kol., Tetrahedron 49 1913-24 (1993) Patino a kol., Tetrahedron 48 4115-4122 (1992) a tam citované odkazy). Syntetický dolastatin 15 má však nedostatky, medzi ktoré patrí slabá rozpustnosť vo vodných systémoch a potreba drahých východiskových látok na jeho syntézu. Tieto zasa viedli k syntéze a vyhodnocovaniu štruktúrne modifikovaných derivátov dolastatinu 15 Biorg. Med. Chem. Lett. 4 1947-50 (l 994) W 0 93 03054 JP-A-06234790 W 0 93 23424.V dokumentoch W 0 93/23424, W 0 97/ 17364, W 0 97/22621, W 0 96/40751 a W 0 96/40752 sú opísané deriváty dolastinu a ich antineoplastický efekt.Existuje však potreba syntetických zlúčenín s biologickou aktivitou dolastatinu 15, ktoré majú užitočnú rozpustnosť vo vode a ktore možno vyrábať efektívne a hospodáme.Podstata vynálezu Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu mhŕňajú ínhíbítory rastu buniek, čo sú peptidy vzorca (I),A-B-D-E-F-(GL-(Kk-L (I), kde A, B, D, E F, G, K, s, r a L sú definované v nárokoch l, 2 alebo 3.Ďalší aspekt predloženého vynálezu zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu vzorca (l) a farmaceuticky prijateľný nosič.Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je použitie zlúčeniny vzorca (l) na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie rakoviny u cícavca, napriklad človeka.Predložený vynález sa týka peptidov s antineoplastickou aktivitou. Zahŕňa tiež farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie na výrobu farmaceutického prípravku na liečenie rakoviny u cicavca vrátane človeka.Dolastatin 15, peptid izolovaný z morského zajaca Dalabella auricularía, je potentným inhibítorom rastu buniek. Táto zlúčenina je však v morskom zajacovi prítomná len v stopových množstvách a preto sa ťažko izoluje. Syntéza dolastatinu 15 je tiež drahá a látka samotná je slabo rozpustná vo vode. Ako je tu však ukázané, dolastatin 15 môže slúžiť ako východisko vývoja zlúčenín, ktoré túto nevýhodu prekonávajú, pričom si udržiavajú antineoplastickú aktivitu alebo majú vyššiu antineoplastickú aktivitu ako prírodný produkt. Prihlasovatelia zistili, že isté štruktúme modifikácie dolastatinu 15 poskytujú zlúčeniny s prekvapujúco zlepšeným terapeutickým potenciálom na liečbu neoplastických chorôb v porovnaní s dolastatinom 10 a dolastatinom 15. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno navyše ľahko syntetizovať, ako je podrobnejšie opísanć.Na účely predloženého vynálezu bude termin jednoväzbový radikál znamenať elektricky neutrálny molekulový fragment schopný vytvoriť jednu kovalentnú väzbu s druhým neutrálnym molekulovým fragmentom. Medzi jednoväzbové radikály patrí atóm vodíka, alkylové skupiny, napríklad metyl, etyl a propyl, halogénové atómy, napríklad atómy fluóru, chlóru a brómu, arylové skupiny, napriklad fenyl a naftyl, a alkoxylové skupiny, napríklad metoxy a etoxy. Dva jednoväzbové radikály na susedných atómoch viazaných o väzbou môžu tiež spolu tvoriť n väzbu medzi týmito susednými atómami. Dva jednoväzbové radikály môžu tiež byť navzájom spojené, napríklad polymetylénovou jednotkou, čím sa vytvorí cyklická štruktúra. Napriklad jednotka -N(R)R, kde R aj R sú jednoväzbové radikály, môže spolu s atómom dusíka vytvoriť heterocyk 10lícký kruh. Okrem toho dva jednoväzbove radikály viazané na ten istý atóm môžu spolu tvoriť dvojväzbový radikál, napriklad atóm kyslíka alebo alkylidénovú skupinu, napríklad proyplidénovú skupinu.Na účely predloženého vynálezu sa pojem lineárny alkyl vzťahuje na nerozvetvenú alebo lineámu alkylovú skupinu, napríklad lineárny propyl (n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3).Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno vyjadriť vzorcom (I), A-B-D-E-F-(GL-(Kk-L (l), kde A, B, D, E, F, G a K sú a-aminokyselinove zvyšky, ako je definované s aj r sú nezávisle O alebo 1 a L je jednoväzbový radikál, napríklad aminoskupina, substituovaná aminoskupina, ako je B-hydroxyI-amíno,hydrazido, alkoxy, tioalkoxy, aminoxy alebo oxímato skupina.Peptidy vzorca (l) vo všeobecnosti pozostávajú z L-aminokyselín, ale môžu obsahovať aj jednu alebo viacero D-aminokyselín. V nasledujúcej diskusii odkaz na konkrétnu aminokyselinu zahŕňa oba enantioméry, ak nie je indikovaný špecifický enantíomér. Tieto zlúčeniny sa môm vyskytovať aj ako soli s fyziologicky kompatibilnými kyselinami, medzi ktoré patrí kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vínna,kyselina mliečna, kyselina fosforečná, kyselina metán-sulfónová, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina malónová, kyselina sírová, kyselina L-glutàmová, kyselina L-asparágová, kyselina pyrohroznová, kyselina slizová, kyselina benzoová, kyselina glukurónová, kyselina šťaveľová, kyselina askorbová a acetylglycín.Nasleduje opis predloženého vynálezu vrátane podrobnćho opisu jednotlivých zložiek a spôsobov využitia nárokovaných zlúčenín.Zlúčeniny predloženého vynálezu Totožnosť A V jednom uskutočnení je A prolínový derivát vzorca (IL.)(Ha), kde n, je 0, l, 2 alebo 3. R, je atóm vodíka alebo nesubstituovaná, alebo fluórom substituovaná lineáma, rozvetvená alebo cyklická C 1-C 3-alkylová skupina, ktorá je voliteľne substituovaná l až asi 3 atómamí fluóru medzi vhodné príklady patrí metyl, etyl, izopropyl, 2-lluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, l-metyl-Z-fluóretyl, l-iluórmetyl-Z-fluóretyl alebo cyklopropyl výhodné sú metyl, etyl alebo izopropyl.V tomto uskutočnení je R, atóm vodíka, alkylová skupina, napríklad metyl, etyl alebo propyl, alebo fenyl. Fenyl môže byť substituovaný medzi vhodne substituenty patrí jeden alebo viacero atómov halogénu,pričom výhodný je fluór, chlór a bróm, C 1-C 4-alky 1, metoxy, etoxy, trifluórmetyl alebo nitro. R, a R 1, môžu spolu tvoriť aj propylénový mostík.R 2 R 2, R 4, a R 5, sú každé nezávisle atóm vodíka alebo metyl, etyl alebo propyl, výhodne metyl.V ďalšom uskutočnení je A oL-aminokyselinovým derivátom vzorca (IV,)kde m, je l alebo 2, a R, má uvedený význam, R 7, je vodík, metyl, etyl, propyl napr. izopropyl. V ďalšom uskutočnení je A oc-aminokyselinovým derivátom vzorca (Va)kde R, a R 7, majú uvedený význam. V ďalšom uskutočnení je A substituovaný prolínový derívát vzorca (V 1,)R 2/ g (V 15), kde R, a R 1, majú uvedený význam a X, je hydroxyl, metoxy alebo etoxy skupina, alebo atóm fluóru. V ďalšom uskutočnení je A tiaprolylový derivát vzorca (VII,)(Vĺľa), kde R R R 2, R 3 R 4, a R 5, majú význam uvedený pre príslušné substituenty vo vzorci (1 I,). V ďalšom uskutočnení je A l,3-dihydroizoindolový derívát vzorca (V 111,)(V 111,), kde R, má význam uvedený pre R, vo vzorci(1 I,). V ďalšom uskutočnení je A derivát kyseliny 2-azabícyklo 2,2,1 heptán-3-karboxylovej vzorca (IX,)kde 2 je jednoduchá alebo dvojitá väzba a R 3 má význam uvedený pre vzorec (IL), 3-karbonylový substítuent môže mať bud exo alebo endo orientáciu. V ďalšom uskutočnení je A a-amínokyselinovým derivátom vzorca (Xa),(X 3),kde n, má význam uvedený pre na vo vzorcí (IL) a R 7. a R, majú význam uvedený skôr. Totožnosť BB je valyl, izoleucyl, ala-izoleucyl, norvalyl, 2-terc-butylglycyl alebo 2-etylglycyl. B môže byť aj aaminokyselinový zvyšok vzorca (Hb)v ktorom R 1., je atóm vodíka a R 21, je metyl, etyl, propyl alebo alkoxyalkyl, kde alkoxy je metyloxy alebo etoxy. Vo výhodných uskutočneniach je Rzj, cyklopropyl, líneámy alebo rozvetvený butyl, výhodne terciámy butyl, metoxy-metyl, 1-metoxyetyl alebo 1-metylvinyl. Okrem toho RH, a Rzb môžu spolu byť izopropylidénovou skupinou.Totožnosť D D je N-alkylvalyl, alkyl-Z-terc-butylglycyl, N-alkyl-Z-etylglycyl, N-alkyl-norleucyl, N-alkylizoleucyl, N-alkyl-alo-izoleucyl alebo N-alkyl-norvalyl, kde N-alkylová skupina je výhodne metyl alebo etyl. V ďalšom uskutočnení je D u-aminokyselinovým zvyškom vzorca (Ha)kde R 4 má význam uvedený pre R, vo vzorcí (IL), Rld je atóm vodíka, a R 24 je metyl, etyl alebo propyl.Vo výhodných uskutočneniach je R 24 cyklopropyl, lineámy alebo rozvetvený butyl, výhodne terciámy butyl, metoxymetyl, l-metoxyetyl alebo l-metyl-vinyl. Okrem toho R 1., a Rzd môžu spolu tvoriť izopropylidénovú skupinu.Alternatívne môže D byť prolínovým derivátom vzorca (IIId)g (1114), kde nd je 1 alebo 2, a Rad je atóm vodíka, alkyl alebo Cl-Cg alkyl substituovaný fluórom. Xd je atóm vodíka,a v prípade, keď sa nd rovná l, môže byť aj hydroxy, metoxy alebo etoxy, alebo atóm fluóm.

MPK / Značky

MPK: A61K 38/08, C07K 7/00

Značky: dolastatinu, farmaceutický, prípravok, obsahom, deriváty, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/36-286581-derivaty-dolastatinu-15-farmaceuticky-pripravok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty dolastatinu 15, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty