Tetracyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie ako ligandy dopamínových receptorov

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tetracyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície sich obsahom a ichpoužitie ako ligandy dopamínových receptorov Opis0001 Predmetom predloženého vynálezu sú nové tetracyklícké zlúčeniny, ich spôsob prípravydopamínergické ligandy vykazuj úce selektivitu voči receptorom D 3.0003 Konkrétnejšie sa predložený vynález týka zlúčenín vzorca I s relatívnou konñgurácioukde O X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NRz,O Y predstavuje skupinu vybranú z -CHT, -(CH 2)- a -CHCH-, O R a R 2, identické alebo rozdielne, každý predstavujú atóm vodíka alebo skupinu vybranú z lineárneho alebo rozvetveného C 1-C 6 alkylu, C 3-Cg cykloalkylu a cykloalkylalkylu, V ktoromalkylová časť je C C 5 a je lineárna alebo rozvetvená a cykloalkylová časť je C 3-Cg, Vracemickej forme alebo vo forme optických izomérov, ako aj ich adičných solís fannaceuticky prijateľnou kyselinou a ich hydrátov.0004 Pod cykloalkylovou skupinou C 3-C 3 sa rozumie monocyklická nasýtená uhľovodíková0005 Medzi farmaceutický prijateľnými kyselinami, bez toho, aby to malo byť obmedzením,je možné uviesť kyseliny chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, fosforečnú, octovú, trifluóroctovú, mliečnu, pyrohroznovú, malónovú, jantárovú, glutárovú, fumárovú, vínnu, 10maleínovú, citrónovú, askorbovú, šťavelovú, metánsulfónovú benzénsulfónovú áfrovú 5 3 g 70006 Jeden aspekt predloženého vynálezu sa týka zlúčenín vzorca I, pre ktoré R 1 predstavuje0007 Iný aspekt predloženého vynálezu sa týka zlúčenín vzorca I, pre ktoré X predstavuje skupinu NRZ, zvlášť skupinu NH.0008 Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka zlúčenín vzorca I, pre ktoré Y predstavuje skupinu CHg.0009 Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka nasledujúcich zlúčenín vzorca Io (4 aRS,1 lbRS) 4-propyl-3,4,4 a,5,6,8,9,1 lb-oktahydroizoindolo 5,6-hl ,4 benzoxazínl 0(2 H)-ónu, ako aj jeho enantiomérov a jeho adíčných solí s farmaceuticky prijateľnou kyselinou, o (4 aR,1 lbR) 4-propyl-2,3,4,4 a,5,6,8,1 lb-oktahydro-10 H-ñ 1 ro 3,46,7 nafto 1,2-b 1 ,4 oxazín-IO-ónu, ako aj jeho adíčných solí s farmaceutícky prijateľnou kyselinou, o (4 aR,12 bR) 4-propyl-3,4,4 a,5,6,8,9,l 2 b-oktahydro-2 řLl 1 H-pyrano 4,36,7 nafto 1,2 bl,4 oxazín-l l-ónu, ako aj jeho adíčných solí s farmaceuticky prijateľnou kyselinou, o (4 aR, l 2 bR) 4-propyl-2,3,4,4 a,5,6,8,9,lO,l 2 b-dekahydro-l lH-is 0 chíno 6,7-h l ,4 benzoxazín-l l-ónu, ako aj jeho adíčných solí s farmaceuticky prijateľnou kyselinou ao (4 aR, l 2 bR) 4-propyl-2,3,4,4 a,5,6,10,12 b-oktahydro-11 H-isochino 6,7-h 1,4 benzo xazín-1 l-ónu, ako aj jeho adíčných solí s farrnaceuticky prijateľnou kyselinou,0010 Zlúčeniny vzorca I pôsobia ako silne dopamínergické ligandy.0011 Dopamínergické deriváty sú V terapii široko využívané vďaka svojim priaznivým účinkom pri psychiatrických a neurologíckých ochoreniach a v oblasti kardiovaskulámych0012 V súčasnosti bolo klonovaných a charakterizovaných päť dopamínergických receptoriálnych subtypov (D 1 až D 5). Veľká väčšina liečiv tejto triedy V súčasnosti pôsobí na úrovni dopaminergického systému prostredníctvom svojho účinku na subtyp D 2, či sa jedná o blokátory (či antagonisty) alebo aktivátory (či agonisty). Tieto liečivá vykazujú početné sekundárne účinky prvé uvedene dyskinéziu, hyperprolaktinémiu, amenoreu, tie druhé0013 Oproti receptorom D 2 je koncentrácia receptorov D 3 veľmi nizka v nigrostriálnom jadre a laktotrofných bunkách Pharmacol T her. 90(2-3), 231-59 (2001), CNS Neurol. Disord Drug T argets 5(1), 25-43 (2006). Naopak, rovnako ako u receptorov D je koncentrácia receptorov D 3 veľmi vysoká na úrovni limbického systému Pharmacol T her. 90(2-3), 231-59 (200 l) CNS Neurol. Dísord Drug Targets 5(1), 25-43 (2006). Tento významný rozdiel V lokalizácii týchto dvoch receptoriálnych subtypov povzbudzuje výskum nových liečiv pôsobiacich prednostne na subtyp D 3, čo by sa malo prejavovať minimalízáciou sekundárnych účinkov typicky spojených so subtypom D 2, ako bolo spomenuté v predchádzajúcom Pharmacol, T her. 90(2-3), 231-59 (200 l) .l Pharmacol. Exp. T her. 309(3), 936-50 (2004) J Pharmacol. Exp. T her. 309(3), 921-30 (2004) CNS Neurol. Disorcí. Drug T argets 5( 1), 25-43 (2006).opísané ako dopamínergické ligandy v patente EP 0 899 267.0015 Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa chovajú ako prednostné ligandy receptorov0016 Táto charakteristika dodáva zlúčeninám podľa predloženého vynálezu celkom zvláštnyvýznam vďaka ich nízkej úrovni expresie sekundárnych účinkov.0017 Mnohé testy potvrdzujú ich mechanizmus účinku a význam ich použitia pri liečenípočetných chorôb centrálneho nervového systému.0018 Zlúčeniny podľa vynálezu demonštrujú svoju aktivitu konkrétne pri teste aktivácie presynaptických dopamínergických autoreceptorov, pri teste vynúteného plávania, pri teste ultrazvukovej vokalizácie a V teste rotácie u potkanov s léziami spôsobenými 6-OH-DA.0019 Tieto výsledky umožňujú navrhovať produkty podľa vynálezu na neuroprotekciu a liečenie chorôb centrálneho nervového systému, na ktorých sa zúčastňuje dopamínergický systém, ako je Parkinsonova choroba Pharmacol, Ther. 90(2-3), 231-59 (2001) J Pharmacol Exp Ther. 309(3), 936-50 (2004) CNS Neurol. Disord Drug T argets 5(1), 25-43 (2006),hyperprolaktinemie Pharmacol Ther, 90(2-3), 231-59 (200 l) Curr. Opin. Obstet. Gynecal. 5(3), 360-7 (1993), sexuální dysfunkce Physíol Behav. Vol. 83, 291-307 (2004) .Ä Neuroscí. Vol. 19, 456-463 (l 999), deprese Pharmacol, Then 110(2), 135-370 (2006) J. Pharmacol,Exp. T her. 309(3), 936-50 (2004), úzkost Prag Neurobíol. 70(2), 83-244 (2003) J.neurodegeneratívne choroby, ako sú mozgové príhody Eun J. Neuroscí. 22(10), 2422-300020 Predmetom predloženého vynálezu je taktiež spôsob prípravy zlúčenín vzorca I zo5 zlúčeniny vzorca II s relatívnou konñgurácíou transkde R 1 má význam uvedený vo vzorcí I, ktorá sa uvedie do reakcie s anhydrídom kyseliny triíluórmetánsulfónovej za prítomnostipyridínu, čím sa získa zlúčenina vzorca II o N cF,so,o .N Ií Rkde R 1 má vyššie uvedený význam, ktorá sa nechá reagovať s kyanidom zinočnatým a tetrakis(trifenylfosfín)paládiom(0)v dimetylformamide za tepla, čím sa získa zlúčenina vzorca IV15 kde R má vyššie uvedený význam, ktorá sa nechá rea ovat so zmesou selín chlorovodíkove a k selín octove za reñuxu čím g J Y Y J asa získa zlúčenina vzorca V

MPK / Značky

MPK: C07D 498/04, A61K 31/538, A61P 25/00

Značky: ligandy, spôsob, přípravy, použitie, kompozície, receptorov, zlúčeniny, tetracyklické, farmaceutické, obsahom, dopamínových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/35-e8291-tetracyklicke-zluceniny-sposob-ich-pripravy-farmaceuticke-kompozicie-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie-ako-ligandy-dopaminovych-receptorov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tetracyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie ako ligandy dopamínových receptorov</a>

Podobne patenty