Inhalátor suchého prášku s vopred odmeranou dávkou pre medikamenty citlivé na vlhkosť

Číslo patentu: E 6803

Dátum: 02.12.2004

Autori: Niemi Alf, Myrman Mattias, Calander Sven

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka inhalátora suchého prášku (dry powder inhaler, DPI) dodávajúceho vysokú a stabilnú dávku jemných častíc. Inhalátor využíva zásobník s utesnením s vysokou bariérou, naplnený najmenej jednou odmeranou dávkou formulácie obsahujúcejnajmenej jeden excípient a medikament tiotropia.Ďalšie výhody a ďalšie charakteristiky predloženého vynálezu budú uvedené čiastočne v opíse, ktorý nasleduje, a čiastočne budú zrejmé pre odborníkov V odbore po preskúmaní nasledujúceho, alebo infonnácie o nich môžu získať z postupov podľa predloženého vynálezu. Výhody podľa predloženého vynálezu je možné realizovať a dosiahnuť predovšetkým tak, ako je uvedené v pripojených patentových nárokoch. Pokiaľ ide o realizáciu, podľa predloženého vynálezu sú možné tiež ďalšie a odlišné uskutočnenia, a jestvuje niekoľko detailov, ktoré možno modifikovať z rozličných bežných hľadísk, pri všetkých bez toho, aby sa odchýlilo od predloženého vynálezu. Opis je potrebné považovať v jeho podstate len akoInhalátory suchého prášku (DPI) sa stávajú stále viac aviac populárnymi zdôvodu jednoduchosti ich používania a účinnosti pri liečbe. DPI možno rozdeliť na dve hlavné kategórie prístroje s celkovým veľkým množstvom asvopred odmeraným množstvom. Prístroje s vopred odmeraným množstvom tvoria stále vyšší a vyšší podiel na trhu z dôvodu ich schopnosti regulovať produkt a proces odmeriavania správnej dávky pre užívateľa. DPI svopred odmeranými dávkami sú, vzhľadom na uvedené, spoľahlivejšie ako inhalátory sveľkou dávkou, ktoré odmeriavajú dávku prášku vo vnútri inhalátora. DPI svopredodmeranou dávkou posúva kritický krok odmeriavania dávky do procesu farmaceutickejAstma achronická obštrukčná choroba pľúc (Chronic obstructive pulmonary disease,COPD) postihujú viac ako 30 miliónov ľudí v Spojených štátoch. Každý rok možno týmto stavom pripísať viac ako 100 000 úmrtí. Obštrukcia prietoku vzduchu cez pľúca jecharakteristickou črtou pri každom z týchto ochorení dýchacích ciest a medikácie používanépri liečbe sú často podobné.Chronická obštrukčná choroba pľúc (COPD) je všeobecne rozšírené chronické pľúcne ochorenie zahrnujúce chronickú bronchitídu a emfyzém. Príčiny COPD nie sú úplne vysvetlené. Skúsenosti ukazujú, že najvýznamnejšou príčinou chronickej bronchitídy aemfyzému je fajčenie cigariet. Znečistenie ovzdušia apracovné expozície môžu taktiež hrať úlohu, predovšetkým pri súčasnom fajčení cigariet. Rovnako dedičnost býva príčinouniektorých prípadov emfyzému, z dôvodu deficitu alfal anti-trypsínu.Podávanie liekov proti astrne cestou orálnej inhalácie je v dnes veľmi v centre pozornosti z dôvodu výhod, ktoré poskytuje, ako je rýchly a očakávaný nástup účinku, efektívnosť nákladov avysoká úroveň komfortu pre užívateľa. Inhalátory suchého prášku (DPI) sú,vporovnaní sinými ínhalátorrni, predovšetkým zaujímavé ako pomôcky na dodávanie,vzhľadom na ich flexibilitu, ktorú poskytujú pokial ide omenovitý rozsah dávky, t.j.množstvo účinnej látky, ktoré je možné podat pri jednej inhalácii.Tiotropium, apredovšetkým jeho bromidové soli, je účinným bronchodilatátorom. Tiotropium má relatívne rýchly nástup a dlhodobé trvanie účinku, ktoré môže trvať počas 24 hodín alebo dlhšie. Tiotropium znižuje cholinergné napätie blúdivého nervu hladkého svalstva,ktorý je hlavnou reverzibilnou zložkou COPD. Ukázalo sa, že tiotropium spôsobuje celkovo nesignifikantné vedľajšie účinky pri klinickom testovaní, pričom sucho v ústach a konstipácia (Zápcha) sú zrejme najbežnejšími symptómarni. Pretože často je veľmi obťažné správne diagnostikovať astmu a COPD, a pretože obidve ochorenia môžu existovať súčasne vedľa seba, je výhodné liečiť pacientov trpiacich prechodnou alebo trvalou bronchiálnou obštrukciou, ktorá má za následok dýchavičnosť, malou ale účinnou dávkou dlhodobo pôsobiaceho tiotropia, výhodne tiotropium-bromidu, z dôvodu jeho rýchleho nástupu, dlhotrvajúceho účinku a malých adverzných vedľajších účinkov. V dnešnej dobe sa bronchodilatačný medikament, ako je tiotropium, často spoločne predpisuje apodáva sa v kombinácii s ďalšími medikamentmí proti astme, aby sa zabezpečila kombinovaná terapia, napr. kombinovaním bronchodílatačnej a protizápalovej liečby.Metódy podávania inhalačných práškov obsahujúcich tiotropium-bromid sú opísané napríklad vo W 0 03/084502, ktorý na obrázku l zobrazuje kapsulový inhalátor, ktorý sa používa pri terapii COPD s tiotropium-bromidom. V tomto inhalátore kapsuly obsahujúce inhalačný prášok obsahujúci tiotropium, sa umiestnia do inhalátora, prepichnú sa a prášok jetýmto dostupný na inhaláciu.Účinnosť dávky do veľkej miery závisí od dodávania stabilnej avysokej dávky jemných častíc (fine partície dose, (FPD) zinhalátora suchého prášku. FPD je respirácie schopná hmotnosť dávky dodávanej z inhalátora suchého prášku s aerodynamickou veľkosťou častíc menšou ako 5 m. Teda, pri inhalovaní dávky suchého liečivćho prášku akéhokoľvek druhu je dôležité, aby sa vo vdychovanom vzduchu získala hmotnosť vysokej frakcie jemných častíc (fine particle fraction, FPF) častíc s aerodynamickou veľkosťou, výhodne menšou ako 5 m. Väčšina väčších častíc (5 m) nepostupuje prúdom vzduchu do početných rozvetvení dýchacích ciest, ale zostáva prilepená v hrdle av homých dýchacích cestách, pričom medikament neposkytuje zamýšľaný účinok, ale môže namiesto toho byť pre užívateľa škodlivým. Taktiež je dôležité dodržiavať čo najpresnejšíe dávkovanie pre užívateľa, aby sa v priebehu času udržala stabilná účinnosť a aby sa dávka medikamentu v priebehu bežného uchovávania neznehodnotila. Napríklad, Boehringer Ingelheim KG (BI) uviedol na trh tíotropium-bromid pod obchodnou značkou Spiriva®. Prekvapujúco, pri nedávnych výskumoch produktu Spiriva® sme zistili, že systém Spiriva®/HandiHaler® od BI, na podávanie inhaláciou dávok obsiahnutých v želatínových kapsuliach, vykazuje slabú účinnosta má krátku stabilitu pri používaní.Vdoterajšom stave techniky existuje niekoľko metód, aplikovateľných pre tiotropium,výroby formulácií medikamentu vhodných na inhaláciu s použitím prístroja na inhaláciu suchého prášku. V jednej takejto metóde sa tiotropium a excipient suspendujú v kvapaline a potom sa miešajú a po získaní zmesi sa kvapalina odparí. Zmiešavanie látok s rozličnými veľkosťami častíc je ďalšou metódou, ktorá poskytuje poznatky, ako vyrobiť homogénnu práškovú zmes s použitím špeciálneho postupu zmiešavania. Ešte ďalšia metóda uvádza ako uskutočňovať kontinuálne dávkovanie do mixéra, aby sa získala homogénna prášková formulácia. Ďalšie metódy, ktoré sa môžu použiť pri na prípravu homogénnej práškovej fonnulácie excipientu alebo excipientov amateriálu tiotropia, zahrnujú použitie vzduchu alebo niektorého iného farmaceutický prijateľného plynu ako suspendačného média pri diskontinuálnom alebo kontinuálnom procese zmiešavania na prípravu homogénnej zmesi častíc excipienta (excipientov) atiotropia aprípadne jednej alebo viacerých prídavnýchfarmakologicky účinných zložiek (pharmacologically active ingredients, API).Príprava formulácie tiotropia aexcipientu, kde množstvo tiotropia je veľmi malé (napr.l 100 množstva excipientu) má najväčší význam pre FPD. Niekoľko metód podľadoterajšieho stavu techniky je zameraných na zlepšenú prípravu excipientov, s cieľom,zlepšenia účinnej zložky FPD napr. nanesením excipienta na povrch prítomných fluórovaných častíc. Na zlepšenie účinnosti FPD forrnulácie je možné použiť ďalšie modifikáciePodľa doterajšieho stavu techniky nie je nezvyčajné, ínkorporovať vysúšacie činidlo do materiálu zásobníka alebo do prístroja alebo do vonkajšieho obalu pre prístroj. Množstvo vysúšacieho činidla je pri tomto type vyhotovenia zvyčajne veľmi malé a požiadavky na utesnenie zásobníka z dôvodu ochrany prášku medikamentu zostávajú rovnaké, ak vysú šacie činidlo nemá byt porušené pred otvorením produktu.Metódy tvorby dávok forrnulácií tiotropia zahmujú konvenčné hmotnostné, gravimetrické alebo volumetrické dávkovanie aprístroje a strojné zariadenie, ktoré je dobre známe vo farmaceutickom priemysle, napríklad na plnenie blistrových balení. Pozri tiež W 0 03/27617 Al, W 0 03/66437 A 1, W 0 03/66436 A 1, W 0 03/26965 A 1, WO 02/44669 A 1 a DE 100 46 127 A 1, DE 202 09 156 Ul pre príklady podľa doterajšieho stavu techniky týkajúce sa volumetrických a/alebo hmotnostných metód aprístrojov na produkciu dávok medikamentov V práškovej fonne. Môžu sa tiež použiť elektrostatické metódy formovania, ako súNajvhodnejšia metóda vloženia mikrograrnových amiligramových množstiev suchých práškov využíva technológiu elektrického poľa (electric field technology, ELFID), ako je zverejnené V našom US patente č. 6,592,930 B 2, ktorý je týmto zároveň zahmutý do tohto dokumentu v celom rozsahu formou odkazu. Pri tejto metóde schopnost tečenia prášku nie je dôležitá, pretože častice prášku sú transportovaně z celkového veľkého zdroja do dávkového lôžka v kroku vytvárania dávky, bez toho aby sa počítalo s gravitačnou silou, ale s použitím technológie primárnych elektrických a elektrostatíckých síl na vloženie odmeraného množstva prášku, t.j. dávky, do dávkového lôžka, ktorým môže byt blister,kapsula alebo zásobník svysokou bariérou, ako je zverejnené v predloženom vynáleze. Výhodou tohto procesu tvorby dávky pôsobením elektrického poľa je to, že ku prášku medikamentu nie je potrebné pridávať veľké častice excipientu, pretože dobrá schopnosť tečenia prášku nie je problémom. Excipienty sa pridávajú kúčinnému činidlu, predovšetkým tiotropium, aby sa liek zriedil tak, aby sa V inhalátore dosiahla vopred odmeraná dávka prevyšujúca 100 g. Excipient je výhodne jemne rozomletý tak, že hmotnostný

MPK / Značky

MPK: A61K 9/72, A61K 31/46, A61J 1/00, A61P 11/00, A61M 15/00, A61K 9/14

Značky: vopred, medikamenty, suchého, vlhkosť, odmeranou, inhalátor, citlivé, prášků, dávkou

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/35-e6803-inhalator-sucheho-prasku-s-vopred-odmeranou-davkou-pre-medikamenty-citlive-na-vlhkost.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhalátor suchého prášku s vopred odmeranou dávkou pre medikamenty citlivé na vlhkosť</a>

Podobne patenty