Spôsob prípravy (1R,2S,5S)-N-[(1S)-3-amino-1-(cyklobutylmetyl)-2,3-dioxopropyl]-3- [(2S)-2-[[[1,1-dimetyletyl)amino]karbonyl]amino]-3,3-dimetyl-1-oxobutyl]-6,6-dimetyl-3-azabicyklo[3,1,0]hexán-2-karboxamidu

Číslo patentu: E 15961

Dátum: 18.12.2007

Autori: Lee Hong-chang, Wong George, Tong Weidong, Vance Jennifer, Iwama Tetsuo

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I, u ktorých sa ukázala aktivita ako inhibítorov HCV proteázy. Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín medziproduktov užitočných V príprave zlúčenín vzorca I.0002 Identifikácia akejkoľvek publikácie V tejto časti alebo akejkoľvek časti tejto prihlášky nie je admisia taká, že publikácia je predchádzajúci stav techniky k predkladanému vynálezu.0003 Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I, (1 R,2 S,5 S)-N-(1 S)-3 amino-1-(cyklobutylmetyl)-2,3-dioxopropyl-3-(2 S)-2-(l,1 dimetyletyl)aminokarbonyl-amino-3,3-dimetyl-1-oxobuty 16,6-dimetyl-3-azabicyklo 3.l.0 hexán-2-karboxamidu je opísaný V U.S. Patent no. 7,012,066 ( O 66 patent), Príklad XXIV,začínajúc stĺpcom 448. Ďalšie spôsoby prípravy zlúčenín vzorca I sú opísané v publikovanej U.S. patentovej prihláške č. 2005/0249702, publikovanej 10.novembra 2005 a 2005/0059800,publikovanej 17.marca 20050004 Vo všeobecnosti, spôsob prípravy zlúčenín vzorca I je0005 V zhode so schémou I, zlúčeniny vzorca I sa pripravili spojením zlúčeniny vzorca Ia so zlúčeninou vzorca Ib, výhodne,ako je ilustrované v publikovanej U.S. prihláške no. 2005/0059800, spracovaním s acetonitrilovým roztokom 2,6 lutidínu a zlúčeninou vzorca Ia V acetonitrilovom roztoku obsahujúcom zlúčeninu vzorca Ib, hydrochloridovú soľ etyl(3 dimetylamino)propylkarbodiimidu (EDCI-HCl) a 1 hydroxybenzotriazol hydrát (HOBt). Potom, ako je reakcia spojenia ukončená, reakčná zmes poskytnutá krokom 1 sa spracuje prídavkom metyl-terc-butyl éteru (MTBE), úpravou pH s Hcl, extrakciou s hydrogénuhličitanom sodnýmzriedi s acetonitrilom a rekoncentuje, potom sa spracuje s vodným roztokom hydroxidu lítneho, následne roztokom HCl/izopropyl acetát na uvoľnenie voľnej kyseliny a nakoniec sa spracuje s L-a-metylbenzylamínom na vyzrážanie lc vo forme soli spojeného produktu, pričom soľ je opačný ión vzorca 1 f0006 Ako je ilustrované v schéme I, zlúčenina vzorca I sa poskytne zo zlúčeniny vzorca Ic použitím jedného 2 dvoch postupov. V jednom postupe, ukázanom v krokoch 2 a a 2 b,trojkrokovom postupe, sa voľná kyselina generuje zo zlúčeniny vzorca Ic (spracovaním s kyselinou, následne odstránením opačného iónu L-a-metylbenzylamínu). Forma voľnej kyseliny Ic sa spojí s amínom Id, nasleduje oxidácia spojeného produktu.0007 V alternatívnom postupe ukázanom v schéme I ako krok 2,forma voľnej kyseliny zlúčeniny Ic sa spojí s amínom Id, aby sa získala priamo zlúčenina vzorca I. Teda, s odkazom na 066 patent, postup spojenia kroku 2 sa môže uskutočniť spracovaním DMF/CH 2 Clg roztoku formy voľnej kyseliny zlúčeniny Ic s amínom Id V prítomnosti EDCI, HOBt a N-metylmorfolínu, aby sa ziskal spojený produkt. Potom, ako je reakcia spojenia úplná, reakčná zmes sa zakoncentruje, spracuje s vodným HCl a vodná vrstva sa extrahuje s dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa premyje následne s vodným NaHCO 3, vodným HCl, soľankou, vysuší s MgSO 4 a vysuší na pevnú látku pod vákuom. Alkoholová funkčná skupina spojeného produktu sa potom oxiduje, aby sa získala zlúčenina vzorca I. Oxidácia sa môže uskutočniť spracovanínl s EDCI v0008 V zhode s vyššie uvedeným, predchádzajúce postupy na prípravu zlúčeniny vzorca I použitím schémy I vyžadujú použitie 1-hydroxybenzotriazolu v prvej reakcii amidácie spojenia zlúčeniny vzorca Ia a Ib, aby sa vytvorila zlúčenina medziproduktu vzorca Ic. Pretože HOBt je klasifikovaný ako reaktívna pevná látka, a preto je skladovanie a transport materiálu regulované, jeho použitie v komerčnom rozsahu výroby spôsobuje ťažkosti v manipulácii a skladovaní, a preto lje žiaduce minimalizovať počet krokov, V ktorých sa využíva. Okren 1 toho, ked sa generuje forma voľnej kyseliny zlúčeniny vzorca Ic, je potrebný krok destilácie rozpúšťadla a/alebo krok výmeny rozpúšťadla na zlepšenie účinnosti reakcie a ktorýmkoľvek sa zvyšuje degradácia voľnej kyseliny. Navyše,postup schémy I využíva tvorbu a-metylbenzylamínových solí,aby sa získal medziprodukt Ic v dostatočne čistej forme tak,aby sa mohol použiť v následnom kroku postupu, aj keď sa zistilo, že opačný ión L-a-metylbenzylamínu reaguje s izolovaným rozpúšťadlom, napríklad izopropyl acetátom, čim sa tvorí nečistota N-acetyl-a-metylbenzylamín. Okrem toho sa zistilo, že L-a-metylbenzylaminový opačný ión konkuruje amínom vzorca Id a Idl v následnej reakcii spojenia a vytvárajú sa nežiaduce spoluprodukty pri záujmových reakčných podmienkach. Teda keď sa soľ medziproduktu konvertuje na voľnú kyselinu,amín sa musí oddeliť od voľnej kyseliny pred uskutočnením druhej reakcie spojenia, keď sa využívajú takého schémy postupu.0009 Čo je potrebné, je spôsob poskytnutia zlúčeniny vzorca I, čím sa minimalizuje použitie HOBt a čím sa obchádza potreba generovania formy voľnej kyseliny zlúčeniny medziproduktu Ic,na uskutočnenie druhého kroku spojenia (Krok 2) ilustrovaného

MPK / Značky

MPK: C07D 209/52

Značky: spôsob, 2s)-2-[[[1,1-dimetyletyl)amino]karbonyl]amino]-3,3-dimetyl-1-oxobutyl]-6,6-dimetyl-3-azabicyklo[3,1,0]hexán-2-karboxamidu, přípravy, 1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(cyklobutylmetyl)-2,3-dioxopropyl]-3

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/35-e15961-sposob-pripravy-1r2s5s-n-1s-3-amino-1-cyklobutylmetyl-23-dioxopropyl-3-2s-2-11-dimetyletylaminokarbonylamino-33-dimetyl-1-oxobutyl-66-dimetyl-3-azabicyklo310hexan-2-karboxamidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy (1R,2S,5S)-N-[(1S)-3-amino-1-(cyklobutylmetyl)-2,3-dioxopropyl]-3- [(2S)-2-[[[1,1-dimetyletyl)amino]karbonyl]amino]-3,3-dimetyl-1-oxobutyl]-6,6-dimetyl-3-azabicyklo[3,1,0]hexán-2-karboxamidu</a>

Podobne patenty