Substituovaný oxindolový derivát a jeho použitie ako ligandu vazopresínového receptora

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Substituovaný oxindolový derivát a jeho použitie ako Iigandu vazopresínovéhoPredložený vynález sa týka nového substituovaného oxindolového derivátu,liekov, ktoré ho obsahujú, a jeho použitia na liečbu chorôb.Vazopresín je endogénny hormón, ktorý má veľmi rôznorodé účinky na orgány atkanivá. Predpokladá sa, že vazopreslnový systém je zapojený do rôznych patologických stavov, ako je napriklad zlyhanie srdca avysoký krvný tlak. Vsúčasnosti sú známe tri receptory (V 1 a, V 1 b alebo V 3 a V 2), prostredníctvom ktorých vazopresln sprostredkuje svoje početné účinky. Antagonisty týchto receptorov sa preto skúmajú ako možné nové terapeutické prístupy k liečbe chorôbPredložená prihláška opisuje nové substituované oxindoly, ktoré majú v polohe 1 arylsulfonylovú skupinu. 1-Fenylsulfonyl-1,3-dihydro-2 H-indol-2-óny už boli oplsané ako Iigandy vazopreslnových receptorov. W 0 93/15051, W 095/18105,W 0 98/25901, W 0 01/55130, W 0 01/55134, W 0 01/64668 a W 0 01/98295 opisujú deriváty odvodené od oxindolového skeletu, ktoré majú arylsulfonylové skupiny v polohe 1. Tieto zlúčeniny sa podstatne líšia v substitúcii v polohe 3.Konkrétne W 0 93/15051 a W 0 98/25901 opisujú 1-fenylsulfonyl-1,3-dihydro 2 H-indol-2-óny, v ktorých je oxindolová štruktúra substituovaná v polohe 3 dvoma alkylovými radikálmi, ktoré tiež môžu spolu tvoriť cykloalkylový radikál (spiro spojenie) ako Iigandy vazopreslnových receptorov. Alternatívne môže spiro kruh obsahovať heteroatómy, napríklad kyslík a dusík (pripadne so substituentmi).W 0 95/18105 opisuje 1-fenylsulfonyl-1,3-dihydro-2 H-indol-2-óny s atómom dusíka v polohe 3 ako Iigandy vazopresínových receptorov. Okrem toho sú v polohe 3 naviazané radikály, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu,cykloalkylu, fenylu a benzylu (každý z nich môže mať aj substituenty).W 0 03/008407 opisuje 1-fenylsulfonyloxindoly, v ktorých sú pyridylpiperazíny naviazané cez oxykarbonylovú skupinu na oxindol v po|ohe 3.W 0 2005/030755 opisuje ako priklad 108 karbamátovú zlúčeninu 5-kyano-1(2,4-dimetoxyfenylsuIfonyl)-3-(2-metoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3 ylester kyseliny 4-(1-metylpiperidin-4-yI)piperazin-1-karboxylovej (podľa názvoslovia IUPAC 5-kyano-1-(2,4-dimetoxyfenyI)sulfonyI-3-(2-metoxypyridin-3-y|)-2-oxo-2,3 dihydro-1 H-indol-3-yl 4-(1-metylpiperidin-4-yl)piperazín-1-karboxylát).Popri väzobnej afinite k vazopresínovému receptoru V 1 b môžu byt pri liečbe alebo profylaxii porúch závislých od vazopresínu výhodné aj ďalšie viastnosti, ako1) selektivita na vazopresinový receptor V 1 b oproti vazopresinovému receptoru V 1 a, t.j. kvocient väzobnej atinity na receptor V 1 a (Ki(V 1 a) (určený vjednotkách nanomolárnej koncentrácie (Nm)) a väzobnej atinity na receptor V 1 b(Ki(V 1 b (určený vjednotkách nanomolárnej koncentrácie (nM)). Čím vyšší je kvocient Ki(V 1 a)/Ki(V 1 b), tým vyššia je selektivita na V 1 b2) selektivita na vazopresinový receptor V 1 b oproti vazopresinovému receptoru V 2, t.j. kvocient väzobnej añnity na receptor V 2 (Ki(V 2) (určený vjednotkách nanomolárnej koncentrácie (Nm)) a väzobnej atinity na receptor V 1 b(Ki(V 1 b (určený vjednotkách nanomoiárnej koncentrácie (nM)). Čím vyšší je kvocient Ki(V 2)/Ki(V 1 b), tým vyššia je selektivita na V 1 b3) selektivita na vazopresinový receptor V 1 b oproti oxytocínovému receptoru OT. t.j. kvocient väzobnej afinity na receptor OT (Ki(0 T) (určený vjednotkách nanomolárnej koncentrácie (Nm)) a väzobnej añnity na receptor V 1 b(Ki(V 1 b (určený vjednotkách nanomolárnej koncentrácie (nM)). Čím vyšší je kvocient Ki(0 T)/Ki(V 1 b), tým vyššia je selektivita na V 1 b4) metabolická stabilita. určená napríklad pomocou polčasu určeného in vitro v pečeňových mikrozómoch rôznych druhov (napríklad potkana alebo človeka)5) len malá, ak vôbec nejaká inhibícia enzýmov cytochrómu P 450 (CYP) cytochróm P 450 (CYP) je názov superrodíny hemových proteínov s enzymatickou aktivitou (oxidázy). Sú tiež osobitne dôležité pre degradáciu (metabolizmus) cudzích látok, napríklad farmaceutlk alebo xenobiotík, v organizmoch cicavcov. Najvýznamnejšimi zástupcami typov a subtypov CYP v ľudskom organizme sú CYP 1 A 2, CYP 2 C 9, CYP 2 D 6 a CYP 3 A 4. Keď sa súčasne podávajú inhibítory CYP 3 A 4(napríklad grapefruitová šťava, cimetidín, erytromycín) a lieky, ktoré sa degradujú prostredníctvom tohto enzýmového systému a ktoré si preto konkurujú oto isté väzobné miesto na enzýme, ich degradácia sa môže spomaliť a pôsobenie a vedľajšie účinky podávaného lieku sa môžu zvýšiť nežiaducim spôsobom6) vhodná rozpustnosť vo vode (v mg/ml)7) vhodná farmakokinetika (časový profil koncentrácie zlúčeniny podľa vynálezu v plazme alebo v tkanivách, napríklad v mozgu). Farmakokinetiku možno opísať nasledujúcimi parametrami polčas života, distribučný objem, plazmový kllrens, AUC (area under the curve, plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času), perorálna biologická dostupnosť, mozgovo-plazmový pomer8) istý podiel aktívnej látky je prítomný naviazaný na plazmatické proteíny(hodnota viazania liečiva na plazmatické proteíny (PPB9) žiadna alebo len malá blokáda kanála hERG zlúčeniny, ktoré blokujú kanál hERG, môžu predĺžiť interval QT, čo vedie k vážnym nepravidelnostiam pulzu(napríklad torsade de pointes). Pomocou vytesňovacieho testu opísaného vliteratúre srádioaktívne označeným dofetilidom (G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187 - 199) je možné určiť potenciál zlúčenín blokovať kanály hERG. Čím nižšia je lC 5 o v tomto dofetilidovom teste, tým pravdepodobnejšia je potentná blokáda hERG. Okrem toho možno blokádu kanála hERG merať elektrofyzikálnymi experimentmi použitím buniek transtikovaných kanálom hERG pomocou metódy whole-cell patch clamping (G. J.Diaz et al Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187 199).Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeninu s vysokou a selektivnou aktivitou, svýhodou na vazopresinový receptor V 1 b, na liečbu alebo profylaxiu rôznych chorôb závislých od vazopresínu. Okrem toho by látka podľa vynálezu mala mat jednu alebo viacero z vyššie uvedených výhod 1) až 9), najmävhodnú selektivitu na receptor V 1 b oproti receptoru V 1 a.Tento cieľ sa dosahuje zlúčeninou vzorca lO-CH 3 CH a jej farmaceuticky prijateľnými soľami, tautomérnymi formami a prekurzormi.Zlúčenina vzorca I podľa vynálezu má centrum chirality vpolohe 3 2 oxindolového kruhu. zlúčenina podľa vynálezu vzorca l môže byt preto prítomná ako zmes svojich enantiomérov v pomere 1 1 (racemát) alebo ako neracemická zmes svojich enantiomérov, vktorej jeden zdvoch enantiomérov, teda buď (ľavotočivý) enantiomér, ktorý otáča rovinu polarizácie lineárne polarizovaného svetla doľava(ďalej (-)-enantiomér) alebo (pravotočivý) enantiomér, ktorý otáča rovinu polarizácie Iineárne polarizovaného svetla doprava (ďalej ()-enantiomér). je obohatený, alebo ako prakticky enantiomérne čistá zlúčenina (enantiomérny nadbytok e.e. 50 . najmä 90), teda ako prakticky enantiomérne čistý (-)-enantiomér alebo ()enantiomér. Zlúčeniny sú svýhodou prítomné ako prakticky enantiomérne čisté

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, C07D 401/14, A61K 31/444, A61P 9/00, A61P 7/00

Značky: ligandu, substituovaný, derivát, receptora, použitie, vazopresínového, oxindolový

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/35-e13621-substituovany-oxindolovy-derivat-a-jeho-pouzitie-ako-ligandu-vazopresinoveho-receptora.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituovaný oxindolový derivát a jeho použitie ako ligandu vazopresínového receptora</a>

Podobne patenty