Nové pyrolové deriváty s inhibítorom činnosti histón deacetylázy

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa vzťahuje k novým zlúčenínám derivovaným z pyrolov, k postupom ich prípravy a k ich využitiam ako prípravkov na liečenie rakoviny vo farmaceutických kompozíciách,vzhľadom k ich inhibíčným účinkom pri určitých histón deacetylázach.Chemická syntéza tri- a tetra-substituovaných pyrolových kruhov môže byť uskutočnená rôznymi spôsobmi s použitím metodológie lineámej alebo konvergentnej syntézy. (Sundberg, in Comprehensive Heterocyclíc Chemistry Katrizki, A. and Rees, C W. Eds. Pergamon Oxford,1984 Vol. 4, p. 313). Jeden z všeobecne známych spôsobov prípravy pozostáva z aromatizácie substituovaných pyrolidínov (Fejes et al. Yktrahedron 2000, 56, 8545. Gupta et al. Synth. Commun. 1998, 28, 3151). Neskoršia heterocyklika môže byť pripravená v konvergentnej forme s použitím cykloadície medzi alkénmi a azometín-ylidmi (Ayerbe et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 1795. Vivanco et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6078). Párove reakcie derivátov karboxylových kyselín s hydroxylamínom sú tiež známe tým, že spôsobujú formovanie kyselín hydroxamátových (Reddy et al. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6285), tiež reakcie medzi substituovanými amínmi a derivátmi fosgćnu a thiofosgénu produkujú, cez formáciu prechodných izokyanátov a thiokyanátov, príslušné N-hydroxyurei, N-hydroxythiourei, N-(alkyl) amínourei a N-(alkyl) aminothiourci (Jain et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4223).Na druhej strane je známe, že inhibítory histón-deacetyláz (HDACs) predstavujú sľubný spôsob liečby rakoviny, cez blokovanie určitých mechanizmov rastu nádoru (McLaughin et al. Bíochem. Pharm. 2004, 68, 1139. Krämer et al. Trends Endocrín. Met. 2001, 12, 294. Archer et al. Curr. Opin. Genet. Dev. 1999, 9, 171). Aj keď podrobné mechanizmy terapeutických účinkov vyššie zmienených inhibítorov nie sú dobre známe, všeobecný konsenzus je, že inhibícia aktívnych centier HDACs umožňuje prístup určitých génov k transkripčným faktorom, a to acetyláciou histónov lokalizovaných v určitých oblastiach DNA ktoré kódujú kontrolné proteíny bunkového cyklu, ako sú p 21 cyklín dependentne kinázy. (Archer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 6791). Ďalšou z výhod tohoto terapeutického prostriedku je, že sa odhaduje, že HDACs inhibítory modulujú iba okolo 2 DNA na mRNA (McLaughin et al. Biochem. Pharm, 2004, 68, 1139), čo má pravdepodobne efekt na nízku toxicitu týchto inhibítorov, ktorá bola pozorované pri klinických testoch. (Van Lint et al. Gen. Express 1996, 5, 245. Glaseret al. Mol. Cancer Then 2003, 2, 151). Taktiež sa odhaduje, že klinická užitočnosť HDACs inhibítorov sa môže Zvýšiť synergickým kombinovaním s inými terapeutickými spôsobmi s tým, že vylepšia génové transkripčné profily, čo sťažuje vytvorenie rezistencie. (Keen et al. Cancer Res. Treat. 2003, 81,177. Egger et al. Nature 2004, 429, 457).Poznáme rôzne skupiny HDACs inhibítorov, ktorých všeobecné charakteristiky môžeme nájsť v rôznych publikáciách (Villar-Garea and Esteller Int. .l Cancer 2004, 112, 171 and Curr. Drug Metab. 2003, 4, ll. Grozinger et al. Chem. Biol. 2002, 9, 3. McLaughlin et al, Drug Díscov. Today 2003, 8, 793. Monneret Eur J Med. Chem. 2005, 40, 1, Biel et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3186). Vo všeobecnosti je štruktúra najaktívnejších inhibítorov charakterizovaná tým, že majú cyklickú alebo polyckyklickú časť prevažne hydrofóbnej povahy, upevnenú uhlíkovou rozpemou reťazou do jednotky schopnej koordinovať kovový ión aktívneho centra HDAC. Obzvlášť syntéza 3-(4-aroyl-1-metyl-1 H-2-pyrolyl)-N-hydroxy-2-propenamídov bola opísaná ako inhibítory HDAC (cf. Maí et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 1098). V tomto prípade je rozpemá reťaz nenasýtená a pozície 3 a 5 v pyrolovom kruhu nie sú substituované, výsledkom čoho je lineárnaNapriek množstvu synteticky získaných inhibítorov, ich terapeutická užitočnosť nie je bez problémov, z ktorých je potrebné spomenúť inhibičnú selektivitu rôznych HDACs, z ktorýchniektore nie sú užitočnýmí terapeutickými cieľmi v onkológii, toxicitu a chemickú nestabilitu. Vtomto kontexte zverejnený vynález opisuje všeobecnú metódu syntézy HDAC inhibítorov ktoré zahŕňajú možnosť tvorby širokého spektra funkčných skupín, čoho výsledkom sú chemicky stabilné molekuly s rôznymi polycyklickými systémami, priestorovými veľkosťami a koordinačnými jednotkami ku atómu kovu enzýmov na inhibiciu.Problém adresovaný zverejneným vynálezom je teda poskytnutie zložiek a kompozícii s vysokou selektivitou pri inhibícii rozličných HDACs vzťahujúcou sa k zvýšeniu a vývoju neoplastických procesov, s vysokou chemickou stabilitou a nízkou toxicitou. Navrhnutý roztok pozostáva z použitia derivátov pyrolu podľa všeobecného vzorca l. Tieto zlúčeniny majú arylové alebo heteroarylové substítuenty na pozíciách 3 a 5, a taktiež elektrón priťahujúce skupiny, ako je nitrátová skupina na pozícii 4, a heterogénne skupiny na pozícii 2 ktoré pozostávajú z medzemíkov rozličnej povahy a používajú N-hydroxyureové, N-alkylarnino(aryl)ureové, N-hydroxythiourové a N-alkylamino(aryl)thiourové skupiny na koordináciu ku kovovému iónu HDACs. Tieto pyrolové deriváty preukazujú veľkú schopnosť inhibovať množenie buniek a rast nádorov.V skratke, zverejnený vynález by mal vyriešiť jestvujúcu potrebu dostupných histón deacetyláza inhibítorov s výhodami ako sú dobré farmaceutické vlastnosti, stabilita V tuhej forme a V roztoku, jednoduchosť a efektívnosť ich chemickej syntézy a dobrý prístup a variabilita počiatočných chemických zložiek.Obrázok 1 zobrazuje efekt niektorých zložiek ktoré sú predmetom zverejneného vynálezu,testovaný in vitro na deaeetylázovú aktivitu histónov bunkovej rady HCTl l 6 (karcinóm ľudského čreva), čo sa porovnáva s TSA (skratka pre tricogtatin A) a SAHA (skratka pre suberoyląnilid Qydroxamic acid) ktoré sa používajú ako pozitíva kontrola.Obrázok 2 zobrazuje in vitro efekt reprezentatívnych prikladov a ich zložiek ktoré sú predmetom zverejneného vynálezu na deacetylázovú aktivitu histónov bunkovej rady MOLT 4(ľudská tibroblastická leukémia), ktoré sa porovnávajú s TSA a SAHA, ktoré sa používajú akoObrázok 3 zobrazuje kvantifikáciu hladiny acetylácie, s použitím HPCE (vysoko výkonnostnej kapilámej elektroforézy), H 3 a H 4 histónov Jurkat ľudskej promyeloidnej leukemickej bunkovej rady ošetrenej niektorými zložkami ktoré sú predmetom zverejneněho vynálezu pri koncentrácii 10 M.Obrázok 4 zobrazuje meranie percenta apoptických a nekrotických buniek za prítomnosti rôznych koncentrácii SAHA a dvoch inhibítorov ktoré sú predmetom zverejneného vynálezu. Zahmuté sú aj dáta získané na kontrolnej vzorke a na vzorke ošetrenej s DMSO. Zobrazené dátapatria k modelu ľudského črevného karcinómu HCTl 16.Obrázok 5 zobrazuje meranie percentáže apoptických a nekrotických buniek za prítomnostirôznych koncentrácii SAHA a dvoch inhibítorov ktoré sú predmetom zverejneného vynálezu. Zahmuté sú aj dáta získané na kontrolnej vzorke a na vzorke ošetrenej s DMSO. Zobrazené dátapatria k modelu ľudskej akútnej myeloidnej leukémie H 60.Obrázok 6 zobrazuje inhibiciu rastu nádoru ľudského črevného karcinómu HCTll 6 u atymických nu/nu myší, zapričinenú intraperitoneálnou administráciou niektorých zložiek ktoré sú predmetom zverejneného vynálezu. Xenoimplantáty boli vykonané vo vnútri sleziny a inhibitory boli vstreknuté intraperitoneálne, podľa metódy detailne opisanej v príklade č. 18.Obrázok 7 zobrazuje in vivo proti-nádorovú aktivitu u atymických nu/nu myši niektorých zložiek ktoré sú predmetom zverejneného vynálezu v modele ľudskej fibroblastickej leukémieMOLT 4. Xenoimplantáty boli vykonané vo vnútri sleziny podľa metódy detailne opísanej v príklade č.17.Predmetom zverejneněho vynálezu sú deriváty pyrolu podľa všeobecného vzorca IPodobne, ďalším predmetom zverejneného vynálezu sú postupy prípravy týchto zložiek podľa všeobecného Vzorca l.Ďalším doplnkovým predmetom vynálezu je používanie týchto derivátov na liečbu rôznych foriem rakoviny, a to zabránením rastu nádoru cez ínhibíciu činnosti určitých histón deacetyláz.Nakoniec, predmetom tohto vynálezu je aj príprava farmaceutickej kompozície ktorá obsahuje derivát pyrolu podľa všeobecného vzorca I a aspoňjeden prijateľný farmaceutický základ.Ako prvé, zverejnený vynález poskytuje niektoré zložky derivované z pyrolu ktore majú nasledujúci vzorec Io R 1 a R 3 nezávisle reprezentujú fenyl, teda mono alebo polysubstituovaný fenyl na rôznych pozíciách kruhu, kde substítuent je methoxy skupina, alebo C 5-C 10 heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje aspoň jeden heteroatóm O, N alebo So R 2 reprezentuje atóm vodíka alebo elektrón príťahujúcu skupinu ako je nítro skupina, alebo amínová či amidová skupina0 R 4 reprezentuje atóm vodíka alebo lineámu, rozvetvenú alebo cyklickú Cl-C 6 alkylovú skupinu.o n reprezentuje počet metylénových skupín medzi 1 a 8, vrátane.o (X) reprezentuje bud sekundámu amínovú skupinu, atóm kyslíka alebo atóm síryo (Y) reprezentuje skupinu vybranú z metylénu, substituovaného metylénu a sekundárneho amínuo (Z) reprezentuje bud atóm kyslíku alebo atóm síry ao (W) reprezentuje skupinu vybranú z hydroxylu, hydroxiamínu, hydrazinu a alkylu,arylu alebo heteroaryl-hydrazínu.V uprednostňovanom stelesnení sú zložkami všeobecného vzorca l

MPK / Značky

MPK: C07D 207/34, A61P 35/00, A61K 31/40, C07D 207/42

Značky: pyrolové, inhibítorom, činnosti, histon, deriváty, nové, deacetylázy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/35-e10790-nove-pyrolove-derivaty-s-inhibitorom-cinnosti-histon-deacetylazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové pyrolové deriváty s inhibítorom činnosti histón deacetylázy</a>

Podobne patenty