Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich tautoméry, stereoizoméry a soli, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na signálnu transdukciu sprostredkovanú tyrozínovými kinázami
spôsob prípravy uvedených zlúčenín
farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na liečenie chorôb, najmä nádorových ochorení, pľúcnych chorôb a chorôb dýchacích ciest.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka bicyklických heterocyklických zlúčenín, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom,spôsobu ich výroby a ich použitia.Doteraj ší stav technikyTak W 0 97/30035, ako aj W 0 98/ 13354 opisujú chinazolínové deriváty s podobným spôsobom substitúcie, ktoré sú užitočné ako VEGF inhibítory na liečenie rakoviny.Podstatou sú bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)N C 4) (I), tautoméry, stereoizoméry a soli uvedených zlúčenín, najmä fyziologicky prípustných solí uvedených zlúčenin s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami uvedené zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na signálnu transdukciu sprostrcdkovanú tyrozínovými kinázami vynález sa ďalej týka použitia uvedených zlúčenín na liečenie chorôb, najmä nádorových ochorení, pľúcnych ochorení a chorôb dýchacieho traktu vynález sa ďalej týka aj prípravy uvedených zlúčenín. V uvedenom všeobecnom vzorci (I)Rh znamená fenylovú, benzylovú alebo l-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R až R 2, pričomR a R 2, ktoré môžu byť rovnake alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo btómu,alebo metylovú skupinu, skupinu triíluónnetyl, metoxy, etinylovú alebo kyano, A znamená skupinu -O-CM-allcylénovú alebo skupinu -O-CH 2-CH(OH)-CH 2, pritom kyslíkový atóm uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, B znamená skupinu RSO-CO-alkylén-NRS, pričom alkylénové zoskupenie, ktoré má nerozvetvený reťazec a obsahuje l alebo 2 uhlíkové atómy, môže byť navyše substituované skupinou RGO-CO alebo R 5 O-CO-metylovou skupinou, pričomR 5 znamená vodíkový atóm, Cm-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovana skupinou RGO-CO, CM-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy,C 35-cykloalky 1 ovú skupinu alebo CM-cykloalkylmetylovú skupinu aR znamená vodíkový atóm, Cm-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl,S-indanyl alebo skupinu RC 0-O-(R°CR), pričomR° znamená vodíkový atóm alebo CM-alkylovú skupinu, Rf znamená vodíkový atóm aR znamená CH-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, C,4-alkoxy skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklohexyloxy, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou RĎO-CO alebo RSO-CO-Cm-alkylovou skupinou, kde R 6 je určené skôr, skupinu pyrolidino alebo píperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami RGO-CO alebo RóO-CO-Cm-alkyl, kde R je určené skôr, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 sku inou R a navyše na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou RóO-CO alebo R 50-C 0-C.2-a 1 kyl, kde R je určené skôr hore aR znamená atóm vodika, metylovú alebo etylovú skupinu, 20skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou RóO-CO-Cjn-alkyl, bis-(R°O-CO)-C-a 1 ky 1,(R 7 O-PO-OR 8)-metyl alebo (R 70-PO-R 9)-metylovou skupinou, kde R je určené skôr,R 7 a R, ktore môžu byť rovnake alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, S-indanylovú skupinu alebo skupinu RC 0-0-(R°CRf), pričom R až R 3 sú určené skôr,a R 9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou RőO-CO-Cpz-alkyl a je ďalej substituovarlá na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou RőO-CO alebo RGO-CO-Cpz-alkyl, pričom R 6 je určené skôr,skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou Róo-co alebo RÓO-CO-Cpz-alkyl, kde k je určené skôr,skupinu pyrolidinylovú alebo piperidinylovú, substituovanú v polohe 1 skupinou RőO-CO-Cjn-alkyl, bis-(R°o-co).c-alkyl, (R 7 O-PO-OR 8)-metyl alebo (R 70-P 0-R 9)-mety 1 ovou skupinou, kde R až R 9 sú určené skôr,skupinu Z-oxo-rrlorfolino, ktorá môže byť substituovarlá jednou alebo dvoma metylovými skupinami,skupinu Z-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 rnetylovou skupinou, etylovou skupinou alebo Rőo-CO-Cpg-alkylovou skupinou, pritom R je určené skôr a skôr uvedene Z-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A, alebo skupinu R 1 N(C 12-alkyl), v ktorej R znamená skupinu 2-oxo-tetrahydroñ 1 ran-3-yl alebo Z-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, a C a D spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu metoxy, etoxy alebo 2-metoxy-etoxy, skupinu CM-cykloalkoxy alebo Cgó-cykloalkyl-Cpj-alkoxy.Ale najvýhodnej šim bicyklickýrrli heterocyklickými zlúčeninarni všeobecného vzorca (I) sú tie, v ktorých R znamená fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R až R 2, pričom R a R 2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm iluóru, chlóru alebo brómu,alebo metylovú skupinu, skupinu trilluórmetyl, metoxy, etinyl alebo kyano,A a B spolu znamenajú atóm vodíka, skupinu metoxy, etoxy, Z-metoxy-etoxy, Cnp-cykloalkoxy alebo 03,6-cykloalkyl-Cpj-alkoxy skupinu,C znamená -O-CH-alkylénovú alebo skupinu -O-CH 2-CH(OH)-CH 2, pričom kyslíkový atóm skôr uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, a D znamená skupinu RőO-CO-alkylén-NRS, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 alebo 2 uhllkové atómy a môže byť navyše substituovanć R° 0-CO- alebo RÓO-CO-metylovou skupinou, pričom Rs znamená vodíkový atóm,Cjp-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R°O-CO,Czn-alkylovú skupinu, ktorá je substituovarlá v polohe 2 skupinou hydroxy,CM-cykloalkylovú skupinu alebo Cjk-cykloalkylnletylovú skupinu a R 6 znamená vodíkový atóm,Cm-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl,S-indanyl alebo skupinu Rčco-o-atckf), pričom R znamená vodíkový atóm alebo CH-alkylovú skupinu,Rr znamená vodíkový atóm a Rg znamená CM-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, Cjn-alkoxy skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklo-hexyloxy,skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou 1160-00 alebo RGO-CO-Cpz-alkylovou skupinou, kde R je určené skôr,skupinu pyrolidino alebo skupirlu piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami RGO-CO alebo R 60-CO-Cm-alkyl, kde R 6 je určené skôr,piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R a navyše na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R°O-CO alebo RGO-CO-Cpz-alkyl, kde R je určené ako skôr a R 10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R°O-CO-C-alkyl, bis- R 6 O-CO)-C-alkyl,Głb-PO-ORĎ-metylovou skupinou alebo (R 7 O-P 0-R 9)-metylovou skupinou, kde R 6 je určené skôr,R 7 a RS, ktoré môžu byt rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, S-indanylovú skupinu alebo skupinu RgCO-O-(RTRi), pričom R až R g sú určené skôr,a R 9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,skupinu piperazíno, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou RGO-CO-Cm-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou RGO-CO alebo RóO-CO-Cpz-alkyl, pričom R je určené skôr,skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R 5 O-CO alebo R 6 O-C 0-C 12 alkyl, kde R 6 je určené skôr, 20skupinu pyrolidinylovú alebo piperidinylovú, substituovanú v polohe l skupinou RóO-CO-CM-alkyl, bis-(R -CO)-C-alkyl, (R 7 O-P 0-ORs)-metylovou alebo (R 70-PO-R 9)-metylovou skupinou, kde R 6 až R 9 sú určené skôr, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami,skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R° 0-C 0-C 1 z-a 1 kylovou skupinou, pritom R je určené skôr a skôr uvedené Z-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C, aleboA to najmä tie zlúčeniny, v ktorýchRh znamená fenylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R až R 2, pričomR a R 2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamenáatóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, A znamená -O-CH-alkylénovú alebo -0-CH 2-CH(OH)-CH 2 skupinu, pričom kyslíkový atóm skôr uvedených skupín je viazaný na bicyklícký heteroaromatický kruh, B znamená skupinu R°O-C 0-CH 2-NR 5, v ktorejR 5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou RČO-CO, alebo CM-alkylovú skupinu substituovanú od polohy 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, aR 6 znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou RÓO-CO, kde R 6 je určené skôr, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou RúO-CO alebo bis-(R 6 O-CO)-C 1.3-alkyl, kde R 6 je určené ako skôr askupinu pyrolidinoylovú alebo piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe l skupinou RsO-CO-CH 2 kde R je určené skôr, skupinu Z-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu RN(C 12-alkyl), v ktorej R znamená skupinu Z-oxo-tenahydrofuran-B-yl alebo Z-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, aC a D spolu znamenajú skupinu metoxy, CM-cykloalkoxy alebo CM-cykloalkylmetoxy.Ďalej sú výhodne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorýchR znamená fenylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro substituované skupinami R 1 až R 2, pričomR a R 2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, A a B spolu znamenajú skupinu Caô-cykloalkoxy alebo CM-cykloalkylmetoxy, C znamená skupinu -O-CH 2 CH 2, pričom kyslíkový atóm uvedenej skupiny je viazaný na bicyklícký heteroatematický kruh, D znamená skupinu R 50-C 0-CH 2-NR 5, v ktorejR 5 znamená CH-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná V polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy,aR 6 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu Z-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu R 1 N(C 12-alkyl), v ktorej R znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl alebo Z-oxo-tetrahydrofuran-4-yl.Nasledujúce výnimočne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú uvedené ako príkladyUvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pripraviť napríklad spôsobmi uvedenými ďaleja) Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)R, C a D sú určené skôr aU znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R 4 N, kde R 4 je určené skôr,so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)B je definované, A znamená jedno z voliteľne substituovaných štmktúrnych zoskupení alkylén, cykloalkylén, alkyléncykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloalkylén-alkylén, uvedených pre skupinu A A je viazané na hetero-aromatickú skupinu cez kyslíkový atóm alebo cez NR skupinu, a Z znamená vymeniteľnú skupinu, ako napríklad halogénový atóm alebo sulfonyloxy skupinu, ako napríklad atóm chlóru alebo brómu,metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy skupinu.Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dímetylfonnamidu, dimetyl-sulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo díoxánu, vhodne v prítomnosti terciámej organickej zásady ako je tríetylamín, pyrídín alebo Z-dimetylanxinopyridín, v prítomnosti N-etyl-diizopropylamínu (Hünigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríldad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.b) Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)(IV), v ktorom R, A a B sú definované a W znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R°N, kde R 4 je definované,reaguje so zlúčenínou všeobecného vzorca (V)D je definované, C znamená jednu z voliteľné substituovaných štruktúmych zoskupení alkylén, cykloalkylćn, alkylén-cykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloalkylén-alkylén, uvedených pre skupinu C C je viazané na hetero-aromatickú skupinu cez kyslíkový atórn alebo cez skupinu NR, a Z 2 znamená vymeniteľnú skupi

MPK / Značky

MPK: C07D 215/00, A61K 31/517, C07D 239/00, C07D 403/00, A61P 17/00, A61P 11/00, C07D 413/00, A61P 35/00, C07D 401/00, A61P 13/00, A61K 31/662, C07D 405/00, A61K 31/5375, A61P 1/00, A61K 31/5355

Značky: obsahom, heterocyklické, přípravy, spôsob, farmaceutický, prostriedok, zlúčeniny, použitie, bicyklické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/35-286959-bicyklicke-heterocyklicke-zluceniny-sposob-ich-pripravy-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty