Soľ nimesulidu rozpustná vo vode, jej vodný roztok alebo kombinácia, farmaceutický prostriedok a použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Nimesulid, známy tiež ako N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)-metánsulfoamid je pripravený ako vysoko rozpustný vo vode. Môže byť používaný hlavne na prípravu roztokov na pitie alebo na injekčné podanie pri zachovaní farmakologického alebo liečebného protizápalového použitia kyslého nimesulidu. Môže byť vo forme soli rozpustnej vo vode, ktorá sa skladá z produktu reakcie nimesulidu a L-lyzínu, tiež vo forme vodného roztoku alebo kombinácie založenej na nimesulide, ktoré zvyšujú rozpustnosť nimesulidu vo vode v porovnaní so soľou nemesulid-L-lyzín. Vzhľadom na to sú nimesulid a L-lyzín kombinované aspoň s jedným cyklodextrínom. Farmaceutický prostriedok obsahuje účinné množstvo soli nimesulidu s aspoň jedným excipientom a prípadne ďalšími terapeutickými činidlami. Soľ nimesulidu rozpustná vo vode, jej vodný roztok, kombinácia alebo farmaceutický prostriedok s jej obsahom sa používajú na prípravu liečiva na liečenie zápalových ochorení.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka soli nimesulidu rozpustnej vo vode a spôsobu jej prípravy, vodného roztoku, ktorý ju ohsahuje, kombinácií s cyklodextrínmi založenými na nimesulide, ako aj použitia tejto soli, vodného roztoku a kombinácii založených na nimesulide.Ako je známe, nimesulid, ktorý je známy tiež pod názvom N-(4-nitro-2-fenoxyfenyhmetánsulfónamid, je dobre známy liek používaný na liečbu zápalových ochorení alebo stavov ako sú napríklad reumatickć stavy alebo akútne zápaly. Má však tú nevýhodu, že je veľmi málo rozpustný vo vode, a táto vlastnosť neumožňuje jeho použitie pri niektorých galenických aplikáciách, ako sú roztoky na pitie alebo na injekčné roztoky, a v ďalších orálnych farmaceutických prostriedkoch, ako sú efervescentné tabletky alebo granuly. Tiež je známe, že soli nimesulidu v doteraz známych roztokoch, zvlášť sodnć soli vyvolávajú pomeme zásadite pH, s ktorým je potrebné počítať, ked sa soli pripravujú na injekčné použitie. Navyše aj keď je sodná soľ nimesulidu rozpustná, má nevýhodu, že uvoľňuje sodné ióny, ktoré sú často kontrznndikované. Z patentových prihlášok W 0 91/ 17774 a 94/0217 je tie známe, že je možné vytvoriť komplex nimesulidu s cyklodextrínmi, ale toto v skutočnosti umožňuje len mieme zvýšenie rozpustnosti nimesulidu, ktorý nieje vo forme soli vo vode rozpusmosť je asi rádovo 0,05 mg/ml (hodnota určená pomocou diagramu rozpusmosti) a predstavuje päťnásobok rozpustnosti nimesulidu (0,01 mg/ml).Cieľom tohto vynálezu je prekonanie týchto nevýhod a poskytnutie Vysokorozpustnej soli nimesulidu vo vode, ktorá sa môže používať aj na pripravu roztokov nimesulidu na pitie alebo na injekčnć roztoky pri zachovaní farmakologickćho alebo liečebného protizápalového využitia kyslého nimesulidu.V tomto smere podľa vynálezu je soľ tvorená produktom z reakcie nimesulidu a L-lyzínu.Výhodne sol obsahuje približne 1 mol L-lyzinu na mol nimesulidu.Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je vodný roztok uvedenej soli nimesulidu v kombinácii s L-arginínom,pričom hmotnostný pomer nimesulidovej soli k L-argininu je výhodne približne l/ l.Vynález sa týka tiež kombinácií založených na nimesulide poskytujúcich ďalšie badateľné zvýšenie rozpustnosti nimesulidu vo vode v porovnaní so soľou nimesulid-L-lyzin.Z toho dôvodu je podľa vynálezu nimesulid a L-lyzín kombinovaný s aspoň jedným cyklodextrínom vo forme zmesi týchto zlúčenín, zmesi soli nimesulid-L-lyzín s cyklodextrlnom, s komplexom nimesulid-cyklodextrín miešaného s L-lyzínom, alebo ináč, komplexom nimesulid-L-lyzín-cyklodertrín.Podľa iného výhodného vykonania vynálezu je cyklodextrín vyňatý zo skupiny obsahujúcej alfa-, beta- a gama-cyklodextríny, ich hydráty, deriváty a zmesi.Vynálcz sa nakoniec týka tiež prípravy uvedenej soli nimesulidu a jej použitia, použitia vodných roztokov, ktoré ju obsahujú, a uvedených kombinácií.Podľa jedného spôsobu prípravy sa nimesulid a L-lyzín rozpustia V metanole a metanol sa odstráni z takto získanej zmesi konvenčnými spôsobmi, ako je skoncentrovanie odparením a následnej ñltrácii, pričom metanol použitý na rozpúšťanie je výhodne zahriaty na teplotu blízku jeho teplote varu, výhodne na teplotu 54 až 64 °C.Ako už bolo vysvetlené, soľ nimesulidu rozpustná vo vode podľa tohto vynálezu je produktom reakcie nimesulidu s aminokyselinou L-lyzínom vjeho nesoľnej, monohydrátovej forme. Táto soľ nimesulidu a L-lyzínu, čiže soľ nimesulid-L-lyzín, obsahuje 1 mol L-lyzlnu na mol nimesulidu. Je výhodné dodržiavať pomer mol na mol nimesulidu a L-lyzínu pri príprave metanolového roztoku, pretože prijeho odchýlke je akýkoľvek prebytok ktoréhokoľvek partnera reakcie kyseliny a zásady zdrojom kontaminácie výsledného produktu. Reakcia kyseliny a zásady na prípravu soli nimesulid-L-lyzín je v súlade s nasledujúcou schémouPracovné podmienky pre uvedenú reakciu sú tietoNimesulid sa rozpustí zahrievaním v metanole, výhodne pri teplote blízkej teplote varu metanolu, výhodne pri teplote 54 až 64 °C. Čo sa týka L-lyzínu, ten sa tiež rozpustí v metanole zahriatom na teplotu 54 až 64 °C, ale nie je to nevyhnutné. V skutočnosti je možné si predstaviť prípravu metanolového roztoku L-lyzínu pri laboratómej teplote, potom naliatím tohto roztoku do horúceho metanolového roztoku nimesulidu. V každom prípade však horúci metanol umožňuje rozpustiť nielen kyslý nimesulid, ale aj L-lyzín. Reakcia medzi kyselinou (nimesulidom) a bázou(L-lyzinom) sa potom vykoná tak, že sa spoja alebo premiešajú oba roztoky, čím vznikne roztok solí nimesulid-L-lyzín, od ktorého je možné po skoncentrovanl a ponechaní pri nízkej teplote očakávať, že sol vykryštalizuje. Táto soľ môže byť na ñltri premývaná metanolom, od čoho možno očakávať, že nečistoty (nezreagovaný prebytok kyslého nimesulidu alebo naopak nezreagovaný prebytok lyzínu) sa odstránia týmto premývaním metanolom, pretože sú v ňom pomeme rozpustné.Čo sa týka stálosti spojenia dvoch metanolových roztokov, je veľmi krátke, pretože v princípe je acidobázická reakcia okamžitá.Podľa vynálezu je tiež možné podstatne zlepšiť rozpustnosť soli nimesulid-L-lyzín vo vode jej kombináciou s L-argínínom, Zvlášť uspokojivé výsledky sa dosiahnu použitím vodného roztoku soli nimesulid-L-lyzín, v ktorom je hmotnostný pomer nimesulidovej soli k L-arginínu rádovo l/ l.Súčasné použitie L-lyzínu a cyklodextrínov umožňuje podľa vynálezu zvýšiť rozpusmosť nimesulidu na maximálnu hodnotu vyššiu ako 20 mg/ml (hodnota stanovená z diagramu rozpustnosti), čo je viac ako 2000 násobok rozpustnosti nimesulidu. Kombinácie založené na nimesulide podľa vynálezu sa skladajú zo zmesí alebo komplexov nimesulidu, L-lyzínu a cyklodextrínu. Môžu mať formu zmesi nimesulidu, L-lyzínu a cyklodextrinu, zmesi soli nimesulid-L-lyzín a cyklodextrinu, komplexu nimesulid cyklodextrín zmiešaného s L-lyzinom alebo ináč, komplexu nimesulid-L-lyzín-cyklodextrín.Použite cyklodextríny sú výhodne alfa-, beta- a gama-cyklodextríny, ich hydráty, ich deriváty ako alkylované a hydroxyalkylované cyklodextrínové deriváty a ich zmesi.Molárny pomer nimesulid-L-lyzín-cyklodextIín je výhodne medzi 1/1/1 a 1/2/1.Tieto kombinácie založené na nimesulide sa pripravujú vo vodnom roztoku a získavajú sa v pevnej forme skoncentrovaním roztoku pri zníženom tlaku, alebo akýmkoľek ďalším postupom, ako je lyoñlizácia alebo rozprašovanie.Príklady prípravy soli nimesulid-L-lyzín a vodných roztokov používajúcich soľ nimesulid-L-lyzín v kombinácii s L-arginínom a kombináciu nimesulíd-L-lyzín-cyklodextrín vo forme komplexov alebo jednoduchých zmesí sú uvedené ďalej.Príklady uskutočnenia vynálezu Príklad l Príprava soli nimesulid-L-lyzinNimesulid (3,08 g, 0,0 l mol) sa rozpustl v teplom metanole (100 m 1) udržovanom pri teplote 60 C a potom sa pridá metanolový roztok (50 ml) hydrátu L-lyzínu (Janssen Chimica, 1,64 g, 0,0 l mol, počítanć na lyzín monohydrát). Získaný oranžový roztok sa prípadne preñltruje za tepla, čím sa dosiahne odstránenie slabého zvyškového zákalu. Číry metanolový tiltrát sa skoncentruje v otočnej odparovačke na objem 80 m 1. Získaná suspenzia soli sa chladí pri teplote 4 °C počas dvoch hodín. Precipitát sa zachytí na ñltri so sklenenou fritou, premyje sa dvakrát malým objemom metanolu a vysušl sa (výťažok 3 g). Oranžový filtrát, ku ktorému sa pridá dietylćter (150 ml) a ktorý sa chladí pri teplote -30 °C dva dni, dáva druhý podiel menej čistej soli.Teplota topenia nimesulidovej solí pripravenej v metanolovom roztoku 200 - 204 °C. Teplota topenia druhého podielu Ľazeného z ćteru 188 - 201 °C za rozkladu.Elementáma analýza teoreticky analýza N 12,33 50,21 5,77 7,05 12,43 50,07 5,88 6,80 12,65 50,11 6,18 S 6,35 IČ a NMR spektra dokazujú, že soľ nimesulid-L-lyzin je skutočne nová zlúčenina s fyzikálno-chemickými vlastnosťami odlišnými od vlastnosd tyzikàlnej zmesi rovnakých dielov nimesulidu a L-lyzínu.Obrázok l spektmm nimesulidu,obrázok 2 spektrum bezvodého L-lyzínu,obrázok 3 spektrum soli nimesulid-L-lyzínu podľa vynálezu,obrázok 4 spektrum fyzíkálnej zmesi nimesulidu a L-lyzínu,obrázok 5 superpozícia spektier z obrázkov l, 2 a 3 medzi 800 a 1800 cm.Obzvlášť je viditeľné, že vibračný N-H absorpčný pás pri 3284 cm, prítomný v spektre nimesulidu na obrázku l(týkajúci sa fragmentu -SO 2 NH-, zapojenćho do tvorby soli), sa už nevyskytuje v spektre soli na obrázku 3 (pretože v zásade sa tento üagment v štruktúre soli stane -S 0 N(-,ale vidieť ho v spektre fyzikálnej zmesí zložiek na obrázku 4.Ďalej, spektra na obrázku 5, ktorý znázorňuje superpozíciu spektíer z obrázkov 1, 2 a 3 medzi 800 a 1800 cm,ukazuje, že soľ (a) má absorpčnć pásy odlišné od kyslćho nimesulidu (b) a lyzlnu (c). Zvlášť, ked sa obmedzlme len na toto tvrdenie, zo spektra soli mizli jasné absorpčné pásy kyslého nimesulidu okolo 900 cm, okolo 1150 cm a okolo 1250 cm.Je to možne tak, že sa vytvoril určitý počet nových väzieb s príslušnými IČ absorpčnými charakteristikami, čo pravdepodobne dokazuje deprotonáciu funkčnej skupinyObrázok 6 spektrum kyslého nimesulidu v deuterovanom DMSO ( HMDS) medi 0 a l 0 ppm, obrázok 7 spektrum kyslého nimesulidu v deuterovanom DMSO ( HMDS) medzi 5 a 15 ppm, obrázok 8 spektrum soli nimesulidu s L-lyzínom v deuterovanom DMSO ( HMDS) medzi 0 a 10 ppm, obrázok 9 spektrum soli nimesulidu s L-lyzínom v deutrovanom DMSO ( HMDS) medzi 5 a 15 ppm.Spektrum na obrázku 7 ukazuje, pre prípad kyslého nimesulidu, prítomnosť vysoko neodtienenćho (kyslćho) protónu, zodpovedajúceho protónu funkčnej skupinyV porovnaní so spektrom na obrázku 7, spektrum soli na obrázku 9 ukazuje stratu signálu protónu SOQNH okolo 10 ppm.Na druhej strane spektrum na obrázku 7 v porovnani so spektrom na obrázku 6 ukazuje ďalšie signály zodpovedajúce C-H protónom lyzínu.Tiež je zrejmé, že pri tvorbe nimesulidovej soli s lyzínom vzniká funkčná skupina -SON(-), ktorá keď uvažujeme o zvýšení elektrónovej hustoty Spojenej s negatívnym nábojom, indukuje všeobecnejšie tienenie protónov v nimesulidovej časti. Hlavne tn metylovć protóny, prítomné v prípade kyseliny v spektre na obrázku 6 okolo 3,0 ppm, sa nájdu v prípade soli posunuté k 2,5 ppm.Príprava vodného roztoku soli nimesulid-L-lyzín s prídavkom L-arginínuNa rozpustenie 10 mg nimesulidu na mililiter vodného roztoku sa použije sol nimesulid-L-lyzin (15 mg) pripravená ako v príklade 1, ku ktorej sa pridá 15 mg L-arginínu. Táto kombinácia soli nimesulid-L-lyzín s L-arginínom umožňuje badateľné zvýšenie rozpustnosti soli vo vode. V tejto súvislosti sa zaznamená, že soľ nimesulid-L-lyzin rozpustená vo vode čiastočne vysoľuje trochu nerozpustnćho kyslého nimesulidu.Vo vode rozpusmá sol nimisulid-L-lyzín podľa tohto vynálezu má výborné protizápalove účinky pri všetkých zápalových ochoreniach, kde sa používa nimesulid. Sol podľa vynálezu je teda možné použiť na prípravu pitných alebo injekčných roztokov nimesulidu pomocou vhodných predpisov, napríklad s prídavkom L-arginínu. V tejto súvislosti je zrejmé, že známe soli nimesulidu (sodná soľ alebo amlnovć soli) v roztoku spôsobujú pomerne alkalické pH, s ktorým je potrebné počítať, ked sa dávajú do injek SK 281496 B 6čných foriem. Na druhej strane soľ nimesulid-L-lyzín, čí už v spojeni s L-arginínom alebo bez neho, spôsobuje v roztoku výrazne menej alkalické pH ako soli alkalických kovov,čo predstavuje veľmi značnú výhodu.Vo vode rozpustná soľ nimesulid-L-lyzín podľa tohto vynálezu môže byť podávaná s rôznymi farmaceutickými excipientmi, ako sú riedidlá, gćlotvomé činidlá, konzervačné látky, emulgátory, sladidlá a príchuti, pričom podávanie je cestou orálnou, parenterálnou alebo rektálnou.Na orálne podanie sa použijú tabletky potiahnuté cukrom, granuláty, pastilky, tabletky, kapsuly, pílulky, roztoky, sirupy a emulzie obsahujúce konvenčnč prídavky a excipienty galenickej farmácie. Tieto galenickć fonny môžu uvoľňovať účinnú látku v čase nomtàlnom alebo programovaným spôsobom.Na parenterálne podanie sa použije akýkoľvek vhodný nosič, napríklad sterilná voda.Na rektálne podanie sa použijú čapíky, rektálne kapsuly, roztoky alebo gély.Aktívna zlúčenina sa môže podávať sama alebo v kombinácii s inými aktívnymi produktmi, ktoré majú podobný alebo odlišný účinok.Nasledujúci príklad ukazuje účinok beta- a gama-cyklodextrínov (beta-CD a gama-CD) na rozpustnosť soli nimesulid-L-lyzín.Diagram rozpustnosti soli nimesulid-L-lyzín ako funkcie množstva beta- a gama-CDPrebytok soli nimesulid-L-lyzín sa rozsuspenduje v 20 ml vody s obsahom zvyšujúcej koncentrácie beta- alebo gama-CD (0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200 a 300 mM). Všetko sa pretrepáva pri 20 °C počas 10 dní. Zmesi sú potom sfiltrovane cez 0,45 m membránu. Rozpustený nimesulid sa po vhodnom nariedenl 0,1 N roztokom NaOH stanoví spektrofotometricky pri 397 nm.Komunikácia NÁIUIIIIIU roxpultmú Ill-nutná ruzllusum Intn- lubo v Nimnica hip-CD v prttnnxuu gumu-CD un-on (UI)Tieto výsledky sú zobrazené na obrázku 10.2,63 g beta-CD . l 0 H 10 (2 x 104 mol) a 0,62 g nimesulidu (2 x 103 mol) sa rozsuspenduje v 40 ml vody a za miešania sa zahreje na teplom 80 až 90 °C. K suspenzíi sa po malých množstvách pridáva L-lyzin monohydrát (0,48 až 0,50 g L-lyzínu, 2,9 až 3 x 10 mol), pokiaľ sa úplne ne rozpustí. Roztok sa skoncentrováva na rotačnej odparovačke dovtedy, kým sa získa priehľadná kvapalina (ł 8 ml) tá sa ponechá pri laboratómej teplote 24 hodín. Pomaly sa vytvára kryštalická zrazenina Další deň sa zrazenina dá na filter, premyje sa minimálnym množstvom destilovanej vody a vysuší sa. Získa sa 11,27 g žltého kryštalickćho produktu.Kombináciu nimesulid-L-lyzín-beta-CD je možné získať zo soli nimesulid-L-lyzín a z beta-CD postupným prídávaním L-lyzín monohydrátu dovtedy, kým sa suspenzia zahríevaná na 85 až 90 °C úplne nerozpustí. Získajú sa rovnalo molekuláme podiely beta-CD, nimesulidu a L-lyzínu, aké sa pridali.merané metódou Karla Fischera merané spektrofotometricky vo viditeľnej oblasti, pri 397 nm po vhodnom zriedení 0,1 N NaOH.Elementáma analýza (C, H, N, S) a analýzy obsahu vody a nimesulidu dokazujú, že získaná pevná zlúčenina zodpovedá prakticky kombinácii soli nimesulid-L-lyzín a beta-CD v molámom pomere l/ 1/ 1 a Spojenej s 10 molekulaml kryštalickej vody. Prebytok použitého L-lyzínu je teda odstránený pri ñltrácii pevného podielu.Príprava inklúzneho komplexu nimesulid-L-lyzín-beta-CD rozprašovanírn6,16 g nimesulidu (2 x 104 mol) sa rozsuspenduje v 200 ml destilovanej vody, do ktorej sa pridá 6,56 g (4 x 104 mol) L-lyzínu. Suspenzia sa vystaví ultrazvuku počas 5 minút a potom sa zahreje na 50 °C, pričom sa neustále prudko mieša Utraturrax (registrovaná známka). 26,3 g beta-CD . SHZO (2 x 104 mol) sa disperguje v 200 ml destilovanej vody a zahreje sa na 50 °C. Suspenzia beta-CD sa pridá k suspenzíi nimesulidu a L-lyzínu. V miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút. Získa sa oranžový roztok.Z tohto roztoku sa vytvorí hmla (Niro Atomizer Mobile atomízer) za nasleduj úcích podmienokTlak 2 až 3 bary Vstupná teplota 150 až 160 °C Výstupná teplota 60 až 70 °C Prietok i 25 ml/min. Výťažok je E 80 .Získaný produkt je ostrožltý prášok bez zápachu a zodpovedá takto komplexu alebo kombinácii nimesulid-L-lyzín-beta-CD . 8 HzO (l/2/l) alebo pravdepodobnejšie,komplexu nimesulid-L-lyzín-betaCD . SHZO (l/l/l) s jedným molárnym prebytkom L-lyzínu.Elementáma analýza poskytuje nasledujúce výsledkypre kombináciu nimesulid-L-lyzín-beta-CD . 81120 (1/2/I) Izolovaný produkt má nasledujúce charakteristikyRozpusmosť vo vode 350 mg/ml (60,7 mg nimesulidu/ml)Rozpustnosť V 0,1 N HCl 48,02 g nimesulidu/ml Rozpustnosť pri pH 6,8 2,37 mg nimesulidu/mlUV spektrum medzi 250 a 500 nm (obrázok ll) ukazuje, že všetok nimesulid je v ionizovanej forme (minesulid-L-lyzin), pretože tu nie je riadne absorpčne maximum pri 297 nm, zodpovedajúce absorpčnćmu maximu kyslćho nimesulidu.Diferenčná termálna analýza (DTA) obrázok 12 ukazuje termogram diferenčnej termálnej analýzy (GTA) produktu získanćho rozprašovanim. Termogram DTA soli nimesulid-L-lyzín (obrázok 13) ukazuje endotemtný proces topenia okolo 208 °C, L-lyzin (obrázok 14) vykazuje hlavne endotemlný proces okolo 225 °C. Fyzikálna zmes soli nimesulid-L-lyzín L-lyzínu beta-CD je vytvorená tak,aby sa ziskali rovnaké molárne podiely ako pri produkte z rozprašovania (obrázok 15), opäť umožňuje nález charakteristických endotermných procesov soli a L-lyzínu.Endoterrnný proces pod 100 °C zodpovedá strate vody. Znamená to, že komplex (obrázok 12) už nemá charakteristicktć endotermné procesy soli nimesulid-L-lyzín, čo predpokladá existenciu inklúzii, v pevnom stave, tvorených soľami nimesulid-L-lyzínu V beta-CD. Na druhej strane sa opäť nachádza prebytok lyzínu okolo 225 °C a strata Vody pod 100 °C.Príprava inklúzneho komplexu nimesulid-L-lyzin-gama-CD rozprašovaním3 g nimesulidu (9,73 x 10 mol) sa rozsuspenduje V 200 ml destílovanej vody, do ktorej sa pridá 3,2 g (1,95 x x 10 mol) L-lyzínu. Suspenzia sa vystaví ultrazvuku počas 5 minút a potom sa zahreje na 50 °C, pričom sa neustále prudko mieša Ultraturrax (registrovaná známka). 13,88 g gama-CD 71120 (9,73 x 104 mol) sa disperguje v 200 ml destilovanej vody a zahreje sa na 50 °C. Suspenzia gama-CD sa pridá k suspenzji nimesulidu L-lyzínu. V miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút. Získa sa oranžový roztok.Z tohto roztoku sa vytvorí hmla (Niro Atomizer Mobile atomizer) za nasledujúcich podmienokTlak 2 až 3 bary Vstupná teplota 150 až 160 °C Výstupná teplota 60 až 70 °C Prietok i 25 ml/min. Výťažok je so .Získaný produkt je ostrožltý prášok bez zápachu a má tieto charakteristiky Rozpustnosť vo vode du/ml)Rozpusmosť V 0,1 N HCl 20,28 g nimesulidu/ml Rozpuslnosť pri pH 6,8 1,71 mg nimesulidu/ml pH 2 -nćho roztoku 8,98UV spektrum medzi 250 a 500 nm (obrázok ll) ukazuje, že Všetok nimesulid je V ionizovanej forme (rninesulid-L-Iyzín), pretože tu nie je riadne absorpčné maximum pri 297 nm, zodpovedajúce absorpčnému maximu kyslého nimesulidu.300 mg/ml (47,67 mg nimesuli Dôkazy inklúzieDiferenčná termálne analýza (DTA) obrázok 16 ukazuje termogram diferenčnej termalnej analýzy (DTA) komplexu a obrázok 17 termogram diferenčnej termálnej analýzy (DTA) zmesi nimesulid-L-lyzinu L-lyzinu gama~CD. V prípade komplexu opäť dochádza k strate vody pred dosiahnutím 100 °C a k prebytku L-lyzínu pri 227 °C,ale nie k endotermnému procesu okolo 208 °C, zodpovedajúcej soli nimesulid-L-lyzín. Touto technikou sú dokázané inklúzie v tuhom stave.DTA ukazuje, že nimesulid Vo forlne soli nimesulid-L-lyzin je prakticky celkom V beta- a gama-CD forme inklúzneho komplexu a že tuhá kombinácia získaná rozpra šovaním je kombináciou tohto inklúzneho komplexu a pnevNa overenie existencie inklúzie vo vodnom roztoku sa vykonala štúdia s použitím so MHz a 400 MHz H NMR v D 30. Rozpustenie soli nimesulid-L-lyzin a kombinácia nimesulid-L-»lyzin-beta-CD (1/1/1) sa uskutočnilo V prítomnosti prebytku L-lyzinu (dva ekvivalenty L-lyzinu na jeden ekvivalent nimesulidu), aby sa eliminovalo riziko uvoľnenia malého množstva kyslého nimesulidu, ktorý je veľmi zle rozpustný vo vode, a aby sa zachovali tie stechiometrieké pomery, aké majú komplexy pripravované rozprašovaním. Spektrá boli zaznamenané medzi O a 10 ppm.Obrázok 19 spektrum so MHz IH NMR beta-CD v D 20 medzi 0 a 10 ppm.Obrázok 20 spektrum so MHz H NMR komplexu nimesulid-L-lyzin-beta-CD V D 20 medzi 0 a 10 ppm, V prítomnosti prebytku L-lyzirlu.Spektrum na obrázku 18 ukazuje prítomnosť ammatiekých protónov nimesulidu medzi 7 a 8,5 ppm, HOD okolo 4,7 pm, a okolo ppm prítomnosť odticnených protónov nimesulidu (tri metylovć protóny blizkosti SOgN) a metylćnovej skupiny (GHz-N) lyzínu. Dalšie protóny L-lyzínu sa nachádzajú okolo 1,5 až 2 ppm.Spektrum na obrázku 19 ukazuje HOD okolo 4,7 pm a protóny cyklodextrinu okolo 3 až 4 ppm.Spektrum na obrázku 20 (komplex) umožňuje zistiť rôzne charakteristické skupiny protónov s neveľkými posunml.

MPK / Značky

MPK: A61K 47/48, C08B 37/00, A61K 31/63, C07C 229/26, C07C 311/08

Značky: nimesulidu, roztok, farmaceutický, vodný, použitie, vodě, prostriedok, kombinácia, rozpustná

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/35-281496-sol-nimesulidu-rozpustna-vo-vode-jej-vodny-roztok-alebo-kombinacia-farmaceuticky-prostriedok-a-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Soľ nimesulidu rozpustná vo vode, jej vodný roztok alebo kombinácia, farmaceutický prostriedok a použitie</a>

Podobne patenty