2-(Hetero-)aryl substituované tetrahydrochinolínové deriváty

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Podstatou vynálezu je nájdenie nových zlúčenín scennými vlastnosťami, predovšetkým takých, ktorě môžu byt použité na výrobu liečiv.0002 Predkladaný vynález sa týka zlúčenín vzorca I a ich použitia na liečenie a profylaxiu chorôb, v ktorých hrá úlohu inhibícia, regulácia a/alebo modulácia mitotického motorického proteínu, predovšetkým mitotického motorického proteínu Eg 5, ďalej fannaceutických kompozícii, ktoré túto zlúčeninu obsahujú.0003 Podrobne sa predkladaný vynález týka zlúčenín vzorca I, ktoré výhodne inhibujú,regulujú a/alebo modulujú jeden alebo viac mitotických motorických proteínov, kompozícii,ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, ako tiež spôsobu ich použitia na liečenie chorôb a ochorení,ako je angiogenéza, rakovina, vznik, rast a rozširovanie tumorov, arterioskleróza, ochorenie očí, artritída, neurodegenerácia, restenóza, na hojenie rán alebo odmietania transplantátov. Osobitne sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na terapiu alebo profylaxiu rakovinových ochorení.0004 V priebehu mitózy regulujú rôzne kinezíny vytváranie a dynamiku vretenového aparátu, ktorý je zodpovedný za korektnú a koordinovanú orientáciu a separáciu chromozómov. Bolo pozorované, že špecifická inhibícia mitotickćho motorického proteínuEg 5 - vedie ku kolapsu vretenových vlákien. Z toho vyplýva, že chromozómy nemôžu byt už korektne segmentované na dcérske bunky. To vedie k mitotickému arestu a môže spôsobiť odumretie bunky. Vysoká regulácia motorického proteínu Eg 5 bola opísaná napríklad v prsníkových, pľúcnych a črevných tumoroch. Vzhľadom na to, že Eg 5 zaujíma pre mitózu špecifickú funkciu, sú inhibíciou Eg 5 postihnuté prevažne rýchlo sa deliace bunky a nie úplne diferencované bunky. Okrem toho reguluje Eg 5 výlučne pohyb mitotických mikrotubúl(vretenových aparátov) a nie cytoskeletov. To je zásadné pre profil vedľajších účinkov zlúčenín podľa vynálezu, pretože napr. neuropatia, ako bolo pozorované pn Taxole, sa nevyskytujú, prípadne iba oslabene. Preto je inhibícia Eg 5 zlúčeninami podľa vynálezu relevantnýrn terapeutickým konceptom pri liečení malígnych tumorov.0005 Všeobecne môžu byt zlúčeninami podľa vynálezu vzorca I liečené všetky pevné a nepevné tumory, ako je napr. monocytáma leukémia, mozgový karcinóm, urogenitálny karcinóm, karcinóm lymfatickćho systému, žalúdka, hrtanu a pľúcny karcinóm, medzi tým pľúcny adenokarcinóm a pľúeny karcinóm malých buniek. Kďalším príkladom sa ráta karcinóm prostaty, pankreasu a karcinóm prsníka.0006 S prekvapením bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu spôsobujú špecifickú inhibíciu mitotických motorických proteínov, predovšetkým Eg 5. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú osobitne výhodnú biologickú aktivitu, ktorá je dokázateľná v príkladne opísaných kvantitatívnych rozboroch. V takých rozboroch ukazujú a vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu prednostne inhibičný efekt, ktorý je bežne dokurnentovaný hodnotami IC 5 o vo vhodnej oblastí, výhodne v mikromolárnej úrovni a optimálne nanomolárnej úrovni.0007 Ako už bolo povedané, sú účinky zlúčeniny podľa vynálezu pre rôzne ochorenia relevantné. V tejto súvislosti sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné pri profylaxii a/alebo liečení chorôb, ktoré sú ovplyvnené inhibíciou jedného alebo viacerých mitotických motorických proteínov, predovšetkým Eg 5.Predmetom predkladanćho vynálezu sú preto zlúčeniny podľa vynálezu ako liečivá a/alebo účinne látky liečiv pri liečení a/alebo profylaxii uvedených chorôb a použitie zlúčenín podľa vynálezu na výrobu farmaceutík na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb, ako tiež spôsob liečenia uvedených chorôb, zahŕňajúci aplikáciu jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu pacientovi, ktorý podobnú aplikáciu potrebuje.0008 Je možne preukázať, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú vmodeli xenotransplantát-tumor výhodný účinok.0009 Hostiteľ alebo pacient môže patriť k všetkým triedam cicavcov, ako je napríklad rad primátov, predovšetkým ľudia hlodavce, vrátane myši, potkanov a chrčkov králiky kone,dobytok, psy, mačky, apod. Zvieracie modely sú zaujímavé zhľadiska experimentálnych pokusov, pričom poskytujú model na liečenie chorôb u ľudí.0010 Susceptibilita určitej bunky voči liečeniu zlúčeninou podľa vynálezu môže byť stanovená testmi in vitro. Zvyčajne sa združí kultúra buniek so zlúčenínou podľa vynálezu pri rôznych koncentráciách a aplikačných časoch, ktoré dostačujú nato, aby účinne látky indukovali smrť buniek, alebo inhibovali bunkovú migráciu, zvyčajne približne medzi jednou hodinou a jedným týždňom. Na testy in vitro môžu byt použite kultivované bunky zo skúšky biopsie. Po aplikácii sa následne spočítajú životaschopné bunky.Dávka sa pohybuje v závislosti od použitej špecifickej zlúčeniny, špecifického ochorenia,stavu pacienta, apod. Typicky je dostatočná terapeutická dávka, ktorá podstatne redukuje nežiadúcu bunkovú populáciu v cieľovom tkanive a nenaruší životaschopnost pacienta. Liečenie všeobecne pokračuje tak dlho, kým nedôjde k zásadnej redukcii, napr. minimálne 50 redukcii bunkovej vetve a môže ďalej pokračovať, do úplnej likvidácie nežiadúcich buniek v tele.0011 Vynález sa týka zlúčenín vzorca IW znamená CH alebo N, R 1, R 2, R 3 navzájom nezávisle znamenajú H, A, aryl, heteroaryl, hal, -(CY 2)-SA,-CH 3, -(CY 2)n -N-pyrolidón, CH(CH 2)N-RCOOR, CHNRCOOR, NCO,CH(CH 2)COOR, NCOOR, CH(CH 2)OH, N(CH 2)OH, CHNI-lg,CH(CH 2)NR 2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH 2)aryl, CH(CH 2)heteroary 1,CH(CH 2)R 1, N(CH 2)COOR, CH(CH 2)X(CH 2)ary 1, CH(CH)X(CH 2) heteroarykN(CH 2)CONR,XCONR(CH 2)X(CH 2)NR 2,N(CH 2)XCOORC 0(CH 2)aryl, N(CH 2)XRCO(CH 2)aryl,N(CH 2)XRCO(CH 2)nXary 1, N(CH 2)XRSO 2(CH)aryl,N(CHZ)NRCOORCO(CH 2)aryl, N(CH 2)NR 2 CO(CH)aryl, 3 N(CH 2)NR 2 CO(CH 2)nNRaryl, N(CH 2)NRZSO 2(CHg)aryl,N(CH 2)XRCO(CH 2) heteroaryl, N(CH 2)XRCO(CH 2)Xheteroaryl,N(CH 2)XRS 02(CH 2)heteroaryl, N(CH 2)NRCOORCO(CH 2)heteroaryl,N(CH 2)NR 2 CO(CH 2)heteroaryl, N(CH 2)NR 2 CO(CH 2)NRheteroaryl,R 1 a R 2 spoločne znamenajú rovnako -N-C(CF 3)N-, -N-CRN-, -N-NN-, Y znamená H, A, halAznamená alkyl alebo cykloalkyl, V ktorom môže byť jeden alebo viac H-atómovnahradených hal,Hal je F, Cl, Br alebo I,R je H alebo A, pri geminálnych zvyškoch R môže znamenať spoločne rovnako-(CH 2)5-, -(CH)4- alebo -(CH 2)-X-(CH 2), alebo -(CH 2)-Z-(CH 2), R 4, R 5 navzájom nezávisle znamenajú H alebo nesubstítuované alebo raz alebo viackrát OR, N 02, hal, CF 3, OCF 3, CN, NR alebo SR, arylom alebo heteroarylom substituovaný N-pyľilidón, -X-(CH 2)2 OR, -X-CO(CH)CH 3,-X-(CHzhNRg, Rl, Saryl, Oaryl, CH 2 Si(CH 3)3 alebo spoločne -X-(CR 2)2-, -X(CR 2)3-, -X-(CHCH 20 R)(CH 2)-, -X-(CHCH 2 NR 2)(CH)2-,

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, C07D 493/00, A61K 31/47, C07D 401/00, A61P 43/00

Značky: 2-(hetero-)aryl, deriváty, substituované, tetrahydrochinolínové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/346-e4791-2-hetero-aryl-substituovane-tetrahydrochinolinove-derivaty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">2-(Hetero-)aryl substituované tetrahydrochinolínové deriváty</a>

Podobne patenty