Kryštalické formy hydrochloridu (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenolu na použitie ako aktívnej zložky vo farmaceutických kompozíciách

Číslo patentu: E 9129

Dátum: 27.06.2005

Autori: Lischke Dagmar, Gruss Michael, Fischer Andreas, Buschmann Helmut

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka použitia pevných kryštalických foriem hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3-dimetyIamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenolu akoaktívnej zložky vo farmaceutickej kompozícii.0002 Liečba bolestivých stavov má vmedicine veľkú dôležitosť. Vsúčasnosti existuje celosvetový dopyt po ďalšej terapii bolesti. Naliehavá potreba cielenej liečby bolestivých stavov, ktorá je správna pre pacienta, ktorú je treba chápať ako úspešnú a uspokojivú liečbu bolesti pre pacientov, je dokumentovaná vo veľkom počte vedeckých prác voblasti aplikovaného výskumu analgetík alebo základného výskumu nocicepcie, ktoré boli0003 Vpozadi tohto patentu leží nájdenie nového použitia pevných foriem hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyIpropyI)fenolu ako aktívnej zložky vo farmaceutických kompozíciách na liečbu bolesti, močovej0004 US patenty číslo 6,248,737 a 6,344,558, rovnako ako európsky patent číslo EP 693 475 B 1 opisujú uvedenú látku a syntézu hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyIpropyI)fenolu v príklade 25. Ako bolo doložené röntgenovou difrakciou, konfigurácia lR,2 R, ako je znázornená v nákrese štruktúry v príklade 25, je správna, hoci je v US 6,248,737 konfigurácia uvádzaná ako (-)-(1 R,2 S) a v US 6,344,558 a EP 693 475 B 1 je konfigurácia uvádzaná ako (-)-(1 S,2 S).0005 Teraz bolo prekvapivo zistené, že hydrochlorid (-)-(1 R,2 R)-3-(3 dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyI)fenolu môže byt reprodukovateľne pripravený v dvoch rozdielnych kryštalických formách. Predmetný vynález poskytuje nové použitie novej formy (Formy A) hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3 dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenolu, ktorá je odlišná od už známej formy(Formy B) získanej postupom opísaným vpriklade 25 US 6,248,737 a US 6,344,558, ako aj EP 693 475 B 1. Táto nová FormaA hydrochloridu (-) EP 1799633 HÓRMANNOVÁ . TOMEŠ 33 639/H wwwbhtpatentsk(1 R,2 R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyI)fenoIu je za bežných podmienok veľmi stabilná, a preto je vhodná na prípravu farmaceutickejkompozície. 0006 Uvedenú novú kryštalickú Formu A hydrochloridu(-)-(1 R,2 R)-3-(3-dimetyIamino-1-etyl-2-metylpropyI)fenolu možno identifikovať pomocou práškovej röntgenovej difrakcie. Tvar práškového röntgenového0007 Najdôležitejšími čiarami röntgenového difraktogramu (hodnoty 2 théta), pokiaľ ide o intenzitu, charakterizujúcimi FormuA hydrochloridu (-)(1 R,2 R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyI)fenolu, ktorá vykazuje jednu z alebo kombináciu nasledujúcich hodnôt zistených pri meraní práškovej difrakcie spoužitím Cu K., žiarenia, pri teplote miestnosti, sú 14,5 i 0,2, 182 x 02,20,4 x 0,2, 21,7 i 0,2 a 25,5 i 0,2.0008 Za účelom odlišenia kryštalickej Formy A hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3(3-dimetylamino-1-etyl-Z-metylpropynfenolu od formy B je výhodnejšie sledovať unikátne píky v röntgenovom difraktograme, t.j. napr. čiary s dostatočnou intenzitou u hodnôt 2-théta, u ktorých Forma B newkazuje čiary s dostatočnou intenzitou. Takými charakteristickými čiarami röntgenového difraktogramu(hodnotami 2-théta) pre formu A v práškovom difraktograme, pri použití žiarenia Cu Ka, pri teplote miestnosti, sú 15,1 i 0,2, 16,0 i 0,2, 18,9 i 0,2, 20,4 i 0,2,22,5 i 0,2, 27,3 i 0,2, 29,3 i 0,2 a 30,4102.0009 Ďalším spôsobom identifikácie kryštalickej FormyA hydrochloridu (-)(1 R,2 R)-3-(3-dimetyIamino-1-etyI-Z-metylpropyl)fenoIu je IČ spektroskopia. IČ spektrum Formy A je opísané v tabuľke 2 a je zároveň porovnané s IČ spektrom0010 V pripade IČ spektra je kryštalická Forma A hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyI)fenoIu charakteristická tým, že vykazuje nasledujúce lČ pásy 3180 x 4 cm 1, 2970 x 4 cm 1, 2695 x 4 cm 1, 2115 x 4 cm 1, 1698 x 4 cm, 1462 x 4 cm, 1032 x 4 cm a/alebo 972 x 4 cm 1.0011 RAMANovu techniku je tiež možné použit na identifikáciu kryštalickejFormyA hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3-dimetylamino-1 ~etyI-2-metylpropyI)fenolu. Hlavne rozmedzie medzi 800 cm 1 a 200 cm, ktoré je zobrazené naobr. 3, je výhodne použité pri RAMANovej mikroskopii. 0012 Analýza kryštalíckej štruktúry Formy A hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3 dimetyIamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenoIu ukázala monoklinické kryštály s nasledujúcimi parametrami základnej bunky (dĺžka strany a uhol) a 7,11 Ä b 11,62 Ä c 17,43 A 3 95,0 °.0013 Základná bunka kryštálu kryštalíckej Formy A má objem 1434 i 5 Ä a vypočítanú hustotu 1,20 i 0,01 g/cm 3.0014 Spôsoby prípravy kryštalíckej Formy A hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3 dimetylamlno-1-etyl-2-metylpropyl)fenolu0015 Uvedený spôsob vychádza z Formy B hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3 dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenoIu pripravenej podľa US patentov číslo 6,248,737 alebo 6,344,558 alebo podľa európskeho patentu číslo EP 693 475 B 1.0016 Vjednom uskutočnení uvedeného spôsobu je kryštalická FormaA h y d r o c h l o r i d u (-)-(1 R,2 R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-Z-metylpropybfenolu pripravená rozpustením kryštalíckej FormyB hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3 dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyI)fenolu vacetóne, acetonitrile alebo izopropylalkohole, po ktorom prípadne nasleduje filtrácia, ponechaním roztoku skryštalizovat a izolovaním kryštálov hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3 dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyI)fenolu v kryštalíckej Forme A, a to výhodne0017 Pokiaľ sa používa acetón alebo acetonitril, je výhodné, aby počas procesu bola teplota udržiavaná pod 40 °C, výhodnejšie pod 25 °C, a tonajmä po filtrácii. Ďalej je výhodné, aby pri tomto procese bolo rozpustené0018 Použitie izopropylalkoholu je výhodné, pokiaľ sú k dispozícii očkovacie kryštály Formy A hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3-dimetyIamino-1-etyl-2 metylpropyl)fenolu. Použitý izopropylalkohol výhodne obsahuje približne 0,5 objemového vody. Rozpustenie kryštalickej Formy B hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)3-(3-dimetyIamino-1-etyl-Z-metylpropyl)fenolu v izopropylalkohole sa uskutočňuje pri teplote vyššej ako je teplota miestnosti, výhodne pri teplote vyššej ako 65 °C, ale neprevyšujúcej 80 °C. Po úplnom rozpustení sa zahrievanie vypne a počas prvej chladiacej fázy sa pridajú očkovacie kryštály. Potom sa výsledná zmes ochladí na teplotu s 15 °C, výhodne na teplotus 10 °C a najmä na teplotu s 5 °C.0019 Prípadne je možné znížiť objem rozpúštadIa odparením, výhodne v odparke pri zníženom tlaku. Výhodne by zvyšný objem roztoku po odparovaní nemal byt nižší ako 20 objemu roztoku na počiatku procesu. Tiež je prípadnemožné do pôvodne pripraveného roztoku pridať aktívne uhlie.0020 Vo výhodnom uskutočnení sa Forma A hydrochloridu (-)-(1 R,2 R)-3-(3 dimetylamíno-1-etyl-2-metylpropyI)fenolu získaná vyššie opísaným spôsobom znovu rozpustí v acetonitrile alebo izopropylalkohole, výhodne v rozpúšťadle,ktoré bolo použité už v prvom kroku, vzniknutý roztok sa prípadne preñltruje za účelom odstránenia akéhokoľvek nerozpustného zvyšku a nechá sa, pripadnepo znížení množstva rozpúšťadla pomocou filtrácie, skryštalizovať.0021 Je výhodné, aby v poslednom kryštalizačnom kroku bola teplota0022 Vďalšom uskutočnení spôsobu podla tohto vynálezu sa FormaA hydroc h I o r i d u (-)-(1 R,2 R)-3-(3-dimetyIamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenoIu pripravuje v pevnom stave chladením kryštalickej Formy B hydrochloridu (-)(1 R,2 R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyipropyl)fenolu na teplotu medzi -4 °C a-80 °C, a to počas od 24 do 168 hodín. Je výhodné, aby chladiaca teplota pri tomto procese bola medzi -10 °C a -60 °C, výhodne medzi -15 °C a -50 °C, EP 1799633 33 639/H

MPK / Značky

MPK: C07C 215/54, A61K 31/135, A61P 13/00

Značky: krystalické, hydrochloridu, použitie, farmaceutických, kompozíciách, formy, 1r,2r)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenolu, aktívnej, zložky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/34-e9129-krystalicke-formy-hydrochloridu-1r2r-3-3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropylfenolu-na-pouzitie-ako-aktivnej-zlozky-vo-farmaceutickych-kompoziciach.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalické formy hydrochloridu (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenolu na použitie ako aktívnej zložky vo farmaceutických kompozíciách</a>

Podobne patenty