Režim dávkovania agonistu receptora S1P

Číslo patentu: E 18629

Dátum: 21.12.2009

Autor: Legangneux Eric

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

REŽIM DÁVKOVANIA AGONISTU RECEPTORA SIP Opis0001 Predkladaný vynález sa týka režimu dávkovania modulátora alebo agonistu receptora SIP. Konkrétnejšie, predkladaný vynález sa týka režimu dávkovania pri liečbe pacientov trpiacich autoimunitnými ochoreniami alebo poruchami, ako napriklad roztrúsenou sklerózou, modulátorom alebo agonistom receptora SlP.0002 Modulátory alebo agonisti receptora SlP sú zlúčeniny, ktoré signalizujú ako agonisti na jednom alebo viac než jednom sfingosín-l fosfátovom receptore, napríklad SlPl až SlP 8. Viazanie agonistu k receptoru SIP môže byť napríklad výsledkom disociácie medzibunkových heterotrimémych G-proteínov na Gx-GTP a GBy-GTP a/alebo zvýšenej fosforylácie receptora obsadeného agonistom a/alebo aktivácie následných signálnych dráh/kináz.0003 Modulátory alebo agonisti receptora SlP sú užitočnými terapeutickými zlúčeninami na liečenie rôznych stavov u cicavcov, najmä človeka. Účinnosť modulátorov alebo agonistov receptora SIP pri predchádzaní vzniku odmietnutia transplantátu sa ukázala na krysích (koža, srdce, pečeň, tenké črevo), psích (oblička) a opičích (oblička) modeloch. Ďalej, vďaka ich schopnosti imunitného modulovania sú modulátory alebo agonistí receptora SIP taktiež užitočné pri liečbe zápalových a autoimunitných ochorení. Konkrétne, účinnosť agonistu F TY 720 receptora SIP pri liečení roztrúsenej sklerózy bola u človeka preukázaná (ako je opísané napríklad v FTY 720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis. Mehlíng M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A,Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neurology. 2008 Oct 147 l(l 6)126 l - 7 a Oral ñngolimod (FTY 720) for relapsing multiple sclerosis. Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, OConnor P, Polman CH, Haas T, Kom AA, Karlsson G, Radue EW FTY 720 D 2201 Study Group. N Engl J Med. 2006 Sep l 4355(ll)1 l 24 40.).0004 R. Schmoulder a kol., Oral fingolimod (FTY 720), 0,5 or 1,25 mg, for 14 days has no effect on cardiac function, World Congress on Treatment and Research on MultipleSclerosis Abstract P 507 Multiple Sclerosis 2008, 14, Sl 77. sa týka dopadu FTY 720 na0005 K. Budde a kol., First Human Trial of FTY 720, a Novel Immunomodulator, in Stable Renal Transplant Patients J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 1073 - 1083. predstavuje výsledky prvého pokusu FTY 72 O na človeku.0006 L. Koyrakh a kol., The Heart Rate Decrease Caused by Acute FTY 72 O Administration Is Mediated by the G Protein-Gated Potassium Charmel IKAçh, Am. J. 2005, 5, 529 - 536. sa týka účinkov FTY 72 O na tepovú frekvenciu.0007 Režimy dávkovania modulátorov alebo agonistov receptora SIP sú známe z WO 2006/058316.0008 Roztrúsená skleróza je hlavnou príčinou neurologickej invalídity u mladých dospelých osôb a najčastejšie. demyelinizujúca porucha centrálneho nervového systému. Aktuálne dostupné liečby, ako napríklad pomocou interferón-B a glatiramer aceátu majú iba neveľkú účinnosť, a preto vykazujú iba marginálne účinky na progresiu ochorenia. Ďalej, tieto biologické látky sa podávajú parenterálne a sú spájané s určitými vedľajšími účinkami, ako napríklad lokalizovanými reakciami V mieste injekčného podania a pyretické príznaky. Existuje preto veľká zdravotná potreba účinného orálneho liečenia roztrúsenej sklerózy.0009 Modulátory alebo agonisti SIP môžu produkovať negatívny chronotropný vplyv napr. na terapeuticke dávky, t. j. môžu spomaľovať srdcový rytmus, ako je opísané napríklad V FTY 720 z Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects, Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik,John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006 46 895. Podanie 1,25 mg FTY 72 O môže vyvolať spomalenie tepovej frekvencie asi 8 tepov za minútu (BPM).0010 Následkom tohto vedľajšieho účinku môže byť terapia modulátorom alebo agonistom SIP inicializovaná za prísneho lekárskeho dohľadu za účelom kontroly zachovania srdcového rytmu na prijateľnej úrovni. To môže zahmovať hospitalizáciu pacientov, čo liečbu predražuje a komplikuje.0011 Z tohto dôvodu existuje potreba redukovať negatívne chronotropné vedľajšie účinky, ktoré môžu vznikať podávaním modulátorov alebo agonistov receptora SIP, pri súčasnom zachovaní schopnosti podávať adekvátne dávkovanie za účelom liečenia alebo predchádzania vzniku ochorení, kvôli ktorým je daná zlúčenina podávaná. Rovnako tuexistuje potreba zvýšenia znášanlivostí pacientom.0012 Predkladaný vynález sa týka zlúčeniny modulátora alebo agonístu receptora SIPkyselina 1-(4-1-(4-cyklohexyI-S-trífluórmetyI-benzyloxyimino)-etyl-2-etylbenzyl)azetidín-3-karboxylová (Zlúčenina A), jej soli, farmaceutický prijateľnej soli alebo jej proliečíva, pričom uvedené proliečivo sa prevedie na zlúčeninu vzorca la hydrolýzou, na využitie pri liečbe autoimunitného stavu, pričom uvedený modulátor alebo agonista receptora SIP sa podáva V dávkach nižších než štandardná denná dávka uvedeného modulátora alebo agonístu receptora SIP V priebehu prvotného obdobia liečby a potom sa dávkovanie zvyšovalo až do štandardnej dennej dávky uvedeného agonístu receptora SIP. 0013 V súlade s vynálezom môže byť medíkácia určená na liečbu roztrúsenej sklerózy. 0014 Rovnako sa predstavuje použitie modulátora alebo agonístu receptora SIP, ktorý vyvoláva negatívny chronotropný účinok u pacienta (napr. pri terapeutickom dávkovaní) pri výrobe lieku, pričom pred začatím podávania modulátora alebo agonístu receptora SIP v štandardnej dennej dávke je uvedený modulátor alebo agonista receptora SIP podávaný v priebehu prvotného obdobia liečby V dennej dávke, ktorá je nižšia než štandardná denná dávka.0015 Taktiež zahrnutý je spôsob liečenia pacienta, ktorý liečbu potrebuje (napr. pacienta trpiaceho dlhodobým autoimunitnými stavom, napr. roztrúsenou sklerózou), kedy tento spôsob zahmuje podávanie modulátora alebo agonístu receptora SIP, ktorý vyvoláva negatívny chronotropný vplyv na tepovú frekvenciu, subjektu v priebehu prvotného obdobia liečenia pri dennej dávke, ktoráje nižšia než štandardná denná terapeutícká dávka,a následne začatie podávania uvedeného modulátora alebo agonístu receptora SIP v požadovanej štandardnej dennej terapeutickej dávke.0016 Taktiež je predstavený spôsob zlepšovania alebo predchádzania vzniku negatívnychchronotropných vedľajších účinkov súvisiacich s liečbou využívajúcou modulátor alebo agonistu SIP (napr. zlúčeninu A alebo jej soľ alebo proliečivo) u subjektu trpiaceho autoimunitným ochorením, zahmujúci podávanie subjektu, ktorý liečbu potrebuje,uvedeného modulátora alebo agonistu receptora SIP V dennej dávke, ktorá je nižšia než štandardná denná dávka v priebehu prvotného obdobia liečby a zvyšovanie dennej dávky postupne až do štandardnej dennej dávky.0017 Predstavená je taktiež súprava obsahujúca denné jednotky lieku modulátora alebo agonistu receptora SIP, napr. zlúčeniny A alebo jej soli alebo proliečiva, s rôznou dennou dávkou, pričom uvedene dávky sú nižšie než štandardné denné dávkovanie.0018 Predstavená je taktiež súprava obsahujúca jednotky lieku zo Zlúčeniny A alebo jej soli alebo proliečiva na podávanie podľa režimu dávkovania definovaného v akomkoľvek z aspektov alebo uskutočnení podľa predstavení, pričom jedna alebo viac než jedna jednotka s nízkou dávkou so silou dávky pod štandardnou dennou dávkou uvedenej zlúčeniny je určená pre prvotné obdobie liečby.0019 Ďalšie aspekty a uskutočnenia sú uvedené V podrobnom predstavení vynálezu.Obrázok 1 zobrazuje zmenu dennej minimálnej tepovej frekvencie pacientov, ktorýmsa podávalo placebo a zlúčenina A v rôznych titračných režimoch.Obrázok 2 zobrazuje priemernú zmenu v absolútnom počte lymfocytov po niekoľkýchdenných dávkach zlúčeniny A u zdravých subjektov.0021 Prekvapívo sa zistilo, že podávaním modulátora alebo agonistu receptora SIP v súlade so špecifickým režimom dávkovania je možne obmedzit vedľajšie účinky, ktoré môžu súvisieť s podávaním takých zlúčenín. Napríklad podávanie agonistu alebo modulátora receptora SIP V súlade so špecifickým režimom dávkovania podľapredkladaného vynálezu môže výrazne redukovať alebo dokonca úplne eliminovať

MPK / Značky

MPK: A61P 37/06, A61K 31/445, A61K 31/401, A61P 37/00, A61K 31/397, A61K 31/192

Značky: režim, agonistu, dávkovania, receptora

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/34-e18629-rezim-davkovania-agonistu-receptora-s1p.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Režim dávkovania agonistu receptora S1P</a>

Podobne patenty