Kvapalná formulácia obsahujúca vysokú koncentráciu protilátky

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Kvapalná formulácia obsahujúca vysokú koncentráciu protilátky0001 Predkladaný vynález sa týka forrnulácie obsahujúcej protilátku a najmä stabilnej kvapalnej formulácie obsahujúcej vysokú koncentráciu protilátky.0002 V posledných rojkoch boli objavené a v praxi používané rôzne protilátky. Mnoho takých formulácií protilátok sa používa ako intravenózna injekcia. Predsa len, v dôsledku potrieb klinických pracovísk existuje zvyšujúca sa potreba formulácie obsahujúcej protilátku,ktorá môže byť podávaná ako self-injectable subkutánna injekcia.0003 Pri navrhovaní formulácia obsahujúcej protilátku pre subkutánnu injekciu, vzhľadom k tomu, že dávka protilátky na podanie je veľká (približne 100 mg až 200 mg) a množstvo injekčného roztoku je limitované v subkutánnej injekcii, je nevyhnutné zvýšiť koncentráciu protilátky v kvapaline, ktorá sa má podávať. S ohľadom na to sa V mnohých prípadoch používajú fonnulácie s vysokou koncentráciou, ktoré sa pripravia technikou lyoñlizačnej koncentrácie, pri ktorej sa lyoñlízovaná formulácia rekonštituuje vo vode s menším objemom než pred lyofilizáciou. Predsa len, existuje silný dopyt po kvapalnej formulácii, ktorá nebude vyžadovať rekonštitúciu a ktorá je ľahko manipulovateľná. I keď zvýšenie viskozity fonnulácie v dôsledku prídavku kryoprotektívneho činidla v procese výroby lyoñlizovanej formulácie nie je výhodné pre formulácie pre subkutánne injekcie, predpokladá sa, že byk tomu nemalo dochádzať, pokial sa jedná o kvapalnú formuláciu.0004 Roztoky, obsahujúce vysoké koncentrácie protilátok majú tendenciu tvoriť roztoky,ktoré majú vysokú viskozitu v dôsledku makromolekulárnych vlastností proteínov av dôsledku intermolekulámych interakcií proteínov. Ďalej, V prípadoch, kde sa proteín uchováva vo fonne roztoku ktorý má vysokú koncentráciu, dochádza k problematickej degradácii, ktorá zahrnuje tvorbu nerozpustných a/alebo rozpustných agregátov a je preto nevyhnutné, zabrániť takej degradácii. Najmä, vo formuláciách protilátok vznikajúpravdepodobne také spojenia a nerozpustne agregáty pravdepodobne vznikajú v kvapalnom stave. V prípade, kde je kvapalná formulácia ukladaná po dlhú dobu existuje problém vtom,že biologická aktivita molekúl protilátok sa stratí v dôsledku deamídácie aminokyselinovýchzvyškov, ako sú arginínové zvyšky.0005 Boli navrhnuté rôzne plány, ako získať stabilizovanú formuláciu, v ktorej dochádza k malej strate aktívnej zložky, dokonca aj keď je formulácia skladovaná po dlhú dobu. Také formulácie sa získajú rozpustením aktívnej zložky a rôznych aditív v pufrovom roztoku. Predsa 1 en pre kvapalné formulácie obsahujúce vysoké koncentrácie protilátky neexistuje ešte technológia, ktorá je dostatočná k zabráneniu dimerizácie a deamídácie.W 0 2004/091658 a US 2004/0191243 opisujú vysoko koncentrované stabilné forrnulácie protilátok, obsahujúce napr. arginín. W 0 2007/074880 (viď tiež EP 1977763) opisujelyofilizované formulácie obsahujúce napr. arginín k inhibícii tvorby dimérov.0006 Existuje potreba formulácie obsahujúcej vysokú koncentráciu protilátky, v ktorej je inhibované. dimerizácia a deamidácia počas dlhodobého skladovania a ktorá bude ako stabilná, tak vhodná na použitie v subkutánnych podmienkach.PROBÉM, KTORÝ MÁ VYNÁLEZ RIEŠIŤ0007 Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť kvapalnú formuláciu obsahujúcu vysokú koncentráciu protilátky, v ktorej sú dimerizácia a deamidácia pri dlhodobom skladovaní inhibované a ktorá je stabilná a vhodná na použitie pri subkutánnom podávaní.0008 Vynálezcovia predkladaného vynálezu uskutečnili intenzívne štúdie za účelom dosiahnutia vyššie uvedenej úlohy a zistili, že stabilná kvapalná formulácia obsahujúca vysokú koncentráciu protilátky môže byť získaná pridaním aminokyseliny, arginínu alebojeho soli a tak kompletovali predkladaný vynález.0009 To znamená, že vynález poskytuje nasledujúce(l) Stabilnú kvapalnú formuláciu obsahujúcu protilátku, vyznačujúcu sa tým, že obsahuje 40 až 1000 mM arginínu a 10 až 200 mM metionínu.(2) Spôsob inhibície dimerizácie molekúl protilátky v kvapalnej formulácii obsahujúcejprotilátku, zahmujúcu pridanie arginínu a metionínu do kvapalnej formulácíe.0010 Predkladaný vynález poskytuje kvapalnú formuláciu obsahujúcu vysokú koncentráciu protilátky, v ktorej nie je nutná reforrnulácia koncentrácii lyofilizáciou a preto nevyžaduje rekonštittíciu. Kvapalná formulácia obsahujúca protilátku podľa predkladaného vynálezu môže byť skladovaná v kvapalnom stave po dlhú dobu. Pretože kvapalná formulácia obsahujúca protilátku podľa predkladaného vynálezu môže byť získaná postupom, ktorý nezahrnuje krok lyoñlizácie, prídavok cukru, ako kryoprotektívneho čínidla nie je nevyhnutný.Obr. 1 ukazuje typický chromatogram pdkladu 1.Obr. 2 ukazuje výsledky hodnotenia gélovej penneačnej chromatograñe (SEC) v príklade 1. Obr. 3 ukazuje výsledky hodnotenia gélovej penneačnej chromatograñe (SEC) v príklade 1. Obr. 4 ukazuje typický chromatogram príkladu 2.Obr. 5 ukazuje výsledky hodnotenia iónomeničovej chromatograñe (IEC) v príklade 2.Obr. 6 ukazuje výsledky hodnotenia iónomeničovej chromatograñe (IEC) v príklade 2.Obr. 7 ukazuje výsledky hodnotenia gélovej penneačnej chromatograñe (SEC) v príklade 3. Obr. 8 ukazuje výsledky hodnotenia iónomeničovej chromatograñe (IEC) v príklade 3.NAJLEPŠÍ SPôSOB USKUTOČNENIA VYNÁLEZU0012 Predkladaný vynález bude teraz opísaný podrobne.0013 V predkladanom vynáleze, kvapalná formulácia obsahujúca protilátku znamená kvapalnú formuláciu, obsahujúcu protilátku ako aktívnu zložku, ktorá je pripravená tak, žemôže byť podávaná živočíchom, ako je človek a ktorá sa výhodne pripravuje postupom, ktorý0014 Kvapalná formulácia obsahujúca protilátku podľa predkladaného vynálezu je kvapalná farmaceutické formulácia obsahujúca protilátku v tak vysokej koncentrácii, ktorá má koncentráciu protilátky nie menšiu než 50 mg/ml, výhodnejšie nie menšiu než 100 mg/m, ešte výhodnejšie nie menšiu než 120 mg/ml, a ešte výhodnejšie nie menšiu než 150 mg/ml. Je potrebné uviesť, že kvapalná formulácia obsahujúca protilátku v koncentrácii 120 mg/ml alebo vyššej alebo 150 mg/ml alebo vyššej nebola vyvinutá pre komerčné použitie. Konkrétne, predkladaný vynález umožňuje po prvý krát použiť kvapalnú formuláciu obsahujúcu protilátka v tak vysokej koncentrácii.0015 Ďalej, vzhľadom k postupu výroby, najvyššia koncentrácia protilátky v kvapalnej formulácii podľa predkladaného vynálezu môže byť typicky 300 mg/ml, výhodne 250 mg/ml a výhodnejšie 200 mg/ml. Tak kvapalná formulácia obsahujúca protílátku podľa predkladaného vynálezu má koncentráciu protilátky od 50 do 300 mg/ml, výhodnejšie od 100 to 300 mg/ml, ešte výhodnejšie od 120 do 250 mg/ml, a ešte výhodnejšie od 150 do 200 mg/ml.0016 Protilátka, ktorá sa používa v spôsobe podľa predldadaného vynálezu, nie je obmedzená, pokiaľ sa viaže na požadovaný antigén. Protilátka môže byť bud polyklonálna protilátka alebo monoklonálna protilátka, hoci monoklonálna protilátka je výhodná, pretože protilátka majúca jednotné vlastnosti môže byť produkovaná stabilná.0017 Monoklonálna protilátka, ktorá sa môže používať v predkladanom vynáleze zahmuje nie len monoklonálne protilátky, ktoré majú pôvod v živočíchoch ako je človek, myš, potkan,škrečok, králik, ovca, ťava, alebo opice, ale tiež zahrnujú umelo modifikované rekombinantne protilátky, ako je chimérická protilátka, humanizovaná protilátka a bišpeciñcká protilátka. Imunoglobulinová trieda protilátky nie je obmedzená a môže sa použiť ktorákoľvek z tried,zahrnujúcich IgGs ako je IgGl, IgG 2, IgG 3 a IgG 4, IgA, IgD, IgE a IgM. Z týchto tried sú výhodné IgG a IgM.0018 Protilátka, ktorá sa môže použiť podľa predldadaného vynálezu zahrnuje nie len celé protilátky, ale tiež fragmenty protilátok, ako sú Fv, Fab a F(ab)2 a protilátky s nízkou

MPK / Značky

MPK: A61K 39/395, A61K 47/18, A61P 43/00, A61K 9/08

Značky: vysokú, obsahujúca, kvapalná, protilátky, formulácia, koncentráciu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/34-e13282-kvapalna-formulacia-obsahujuca-vysoku-koncentraciu-protilatky.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kvapalná formulácia obsahujúca vysokú koncentráciu protilátky</a>

Podobne patenty