2-(substituovaný amino)benzoxazolsulfónamidový derivát, jeho aplikácie ako liečiva, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob in vitro inhibície retrovírusovej replikácie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

2-(substituovaný amino)benzoxazolsulfónamidový derivát všeobecného vzorca (I´) a príslušné N-oxidy, soli, stereoizomerické formy, racemické zmesi alebo estery. Farmaceutické aplikácie tohto derivátu, najmä na inhibíciu retrovírusovej replikácie. Farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob in vitro inhibície retrovírusovej replikácie pomocou tohto derivátu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka Z-(substituovaného amino)benzoxazolsulfónamidového derivátu, jeho aplikácie ako liečiva, farmaceutickej kompozícíe s jeho obsahom a spôsobu in vitro inhibície retrovírusovej replikácie. Tento derivát je užitočný ako inhibítor aspartátovej proteázy, najmä ako širokospektrálny inhibítor HIV proteázy. Vynález sa Všeobecne týka tiež postupov na prípravu tohto derívátu. Farmaceutické kompozícíe zahŕňajú aj diagnostické súpravy. Konečne sa vynález všeobecne týka aj kombinácií uvedeného derivátu s ďalším antiretrovírusovým činidlom. Derivát podľa vynálezu je užitočný aj ako referenčná zlúčenina alebo činidlo na použitie v testoch.Vírus, ktorý spôsobuje syndróm získanej ímunitnej nedostatočnosti (AIDS) je známy pod rozličnými názvami, vrátane vírusu T-lymfocytov III (T-lymphocyte vírus III HTLV-III) alebo vírusu spojeného s lymfoadenopatiou (lymphadenopathy-assocíated virus ~ LAV) alebo vírusu spojeného s AIDS (AIDS-related vírus ARV) alebo vírusu ľudskej ímunitnej nedostatočnosti (HIV). Doteraz boli identifikované dve odlišné rodiny,to je HIV-l a HIV-2. Nižšie bude na všeobecné označenie týchto vírusov použitá skratka HIV.Jedným z kritických krokov v životnom cykle retrovírusu je štiepenie polyproteínových prekurzorov aspartátovou proteázou. Vo víruse HIV je napríklad proteín gag-pol štiepený HIV proteázou. Správne štiepenie polyproteínových prekurzorov aspartátovou proteázou je potrebné na Skladanie infekčných viríónov, čím sa aspartátová proteáza stáva atraktívnym cieľom pre antivírusovú terapiu. Najmä HIV proteáza je pri liečbe HIV atraktívnym cieľom.Inhibítory HIV proteázy (PI) sú bežne podávané pacientom s AIDS v kombinácii s inými anti-HIV zlúčeninarni, takými ako napríklad nukleosidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, (NRTI), nenukleosídovými inhibítorrni reverznej transkriptázy (NNRTI), nukleotídovými inhibítormi reverznej translcríptázy (NtRTI) alebo inými inhibítormi proteázy. Bez ohľadu na fakt, že tieto antiretrovírusové zlúčeniny sú veľmi užitočné,majú spoločné obmedzenie, najmä V tom, že cieľové enzýmy V HIV víruse sú schopné mutovať takým spôsobom, že známe lieky sa stávajú menej účinné alebo sú dokonca neúčinné proti týmto mutantným vírusom HIV. Alebo inými slovami, vytvára vírus HIV zvýšenú rezistenciu proti dostupným liekom.Rezistencia retrovírusov a najmä vírusu HIV proti inhibítorom je hlavnou príčinou zlyhania terapie. Napríklad polovica pacientov, ktorí prijímajú anti-HIV kombinačnú terapiu, nemajú úplnú odozvu na túto liečbu, hlavne kvôli rezístencii vírusu k jednému alebo Viacero použitým liekom. Okrem toho bolo ukázané, že rezistentný Vírus je prenesený na novo infikovaných jedincov, čo vedie k veľmi obmedzeným možnostiam terapie pre týchto pacientov, naivné vzhľadom k lieku. Z týchto dôvodov sú V odbore potrebné nové zlúčeniny pre retrovírusovú terapiu, najmä na terapiu AIDS. Najmä akútnou potrebou V odbore sú zlúčeniny, ktoré sú aktívne nielen proti HIV vírusu divokého typu ale tiež proti stále bežnej ším rezistentným HIV vírusom.Známe antiretrovírusové látky, často podávané V režime kombinovanej terapie, nakoniec spôsobujú rezistenciu, ako je konštatované Vyššie. Toto môže často prinútiť ošetrujúceho lekára, aby zvýšil plazmatické hladiny aktívnych látok s cieľom, aby zmienené antiretrovírusové látky znovu získali účinnosť proti mutantným vírusom HIV. Následkom tohto je vysoko nežiaduce zvýšenie tabletovej záťaže. Zvýšenie plazmatických hladín môže tiež viesť k zvýšenému riziku nevyhovenia predpísanej terapie. Je teda dôležité mať zlúčeniny vykazujúce nielen aktivitu proti širokému spektru HIV mutantov, je tiež dôležité, aby existoval malý alebo žiadny rozdiel V pomere medzi aktivitou proti mutantnému vírusu HIV a aktivitou proti HIV vírusu divokého typu (tiež definované ako násobná rezistencia alebo FR) cez široké spektrmn mutantných kmeňov HIV. Pacient ako taký môže zostať na rovnakom režime kombinovanej terapie počas dlhšieho časového obdobia, pretože sa bude zvyšovať šanca, že mutantný HIV vírus bude citlivý na tieto aktívne zlúčeniny.Nájdenie zlúčenín s vysokou účinnosťou proti divokému typu a proti širokej škále mutantov je tiež dôležité, pretože tabletová záťaž môže byť znížená, ked sú terapeutické hladiny držané na minime. Jeden spôsob zníženia tejto tabletovej záťaže je nájdenie zlúčenín proti HIV s dobrou bíologickou dostupnosťou, to je s priaznivým farmakokinetickým a metabolickým profilom takým, aby mohla byť minimalizovaná denná dávka a nasledovne tiež počet prijímaných tabliet.Ďalšou dôležitou charakteristikou dobrej anti-HIV zlúčeniny je, že Väzba inhibítora plazmatickým proteínom musí mať minimálny alebo dokonca žiadny efekt na jeho účinnosť..le tu teda Vysoká lekárska potreba inhibítorov proteázy, ktoré sú schopné byť aktívne pre široké spektrum mutantov HIV vírusu s malým rozdielom V násobnej rezistencii, majú dobrú biodostupnosť a vykazujú malý alebo žiadny následok pre svoju účinnosť V dôsledku väzby plazmatického proteínu.Doteraz je na trhu alebo je vyvíjaných niekoľko inhibítorov proteáz. Jedna konkrétna štruktúra jadra (znázomená nižšie) bola uvedená V mnohých publikáciách, ako W 0 95/06030, W 0 96/22287, W 0 96/28418, SK 288232 B 6W 0 96/28463, W 0 96/28464, W 0 96/28465 a W 0 97/ 18205. Zlúčeniny V nich uvedené sú opísané ako in híbítory retrovírusovej proteázy. THW 0 99/67254 zahŕňa 4-substítuované-fenylsulfonamidy, ktoré sú schopné inhibovať retrovírusovć prote 5 ázy, s násobnou rezistenciou k liekom. H iPrekvapivo bolo zistené, že 2-(substituované-amíno)benzoxazolové sulfonamídy predkladaného vynálezu majú výhodnejší farmakologický a farmakokinetický profil. Nielen, že sú aktívne proti HIV vírusu divokého typu, ale tiež vykazujú širokospektrovú aktivitu proti rôznym mutantným HIV vírusom, vykazujúcim rezis 10 tenciu proti známym proteázovým inhibítorom.15 Prvým aspektom predmetu vynálezu v hlavnom uskutočnení i) je Z-(substituovaný amino)benzoxazolsulfónamidový derivát všeobecného vzorca (I)vybraný zo súboru pozostávajúceho zo zlúčenín l až 37 charakterizovaných V tabuľke a ich N-oxidov, solí,stereoizomerických foriem, racemíckých zmesí alebo esterov

MPK / Značky

MPK: C07D 413/04, A61K 31/4439, A61P 43/00, A61K 31/427, C07D 493/04, A61P 35/00, A61K 31/423, C07D 417/12, A61P 31/18, C07D 417/14, A61K 31/454, C07D 263/58, A61K 31/496

Značky: spôsob, obsahom, inhibície, kompozícia, farmaceutická, 2-(substituovaný, derivát, retrovírusovej, liečivá, vitro, aplikácie, amino)benzoxazolsulfónamidový, replikácie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/34-288232-2-substituovany-aminobenzoxazolsulfonamidovy-derivat-jeho-aplikacie-ako-lieciva-farmaceuticka-kompozicia-s-jeho-obsahom-a-sposob-in-vitro-inhibicie-retrovirusovej-replikacie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">2-(substituovaný amino)benzoxazolsulfónamidový derivát, jeho aplikácie ako liečiva, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob in vitro inhibície retrovírusovej replikácie</a>

Podobne patenty