Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka kondenzovaného aminodihydrotiazínového derivátu a jeho farmaceutického použitia. Konkrétne šie sa predkladaný vynález týka kondenzovaného aminodihydrotiazínového derivátu, ktorý sa vyznačuje inhibičným účinkom, pokiaľ ide o produkciu proteinu amyloid 3 (ďalej označovaný ako AB), alebo inhibičným účinkom, pokiaľ ide o štiepiaci enzým l beta-miesta amyloidového prekurzorového proteínu (ďalej označovaný ako BACEl alebo beta-sekretáza), aje účinný pri liečbe neurodegenerativneho ochorenia spôsobovaného proteinom AB, najmä demencie Alzheimerovho typu, Downovho syndrómu a podobne, a farmaceutickej kompozície obsahujúcej kondenzovaný aminodihydrotiazínový derivát ako účinnú zložku.0002 Alzheimerova choroba je ochorenie charakteristické degeneráciou a úbytkom neurónov,rovnako ako tvorbou senilných povlakov a neurofibrilámou degeneráciou. V súčasnosti sa Alzheimerova choroba lieči len pomocou symptomatickej liečby, pričom sa používa činidlo zlepšujúce symptómy, typickým predstaviteľom ktorého je inhibítor acetylcholínesterázy, pričom zásadné liečivo/zásadná liečba na zastavenie rozvoja ochorenia doteraz neboli vyvinuté. Je nevyhnutné vyvinúť spôsob kontroly príčiny nástupu patológie, aby sa sformulovala základná liečba Alzheimerovej choroby.0003 Predpokladá sa, že proteíny AB ako metabolity amyloidových prekurzorových proteínov(ďalej označované ako APP) sa vo vysokej miere podieľajú na degenerácii a úbytku neurónov a nástupe symptómov demencie (pozri napríklad nepatentové dokumenty 3 a 4). Proteíny AB majú ako hlavné zložky A 540 pozostávajúci zo 40 aminokyselín a A 542 s dvoma aminokyselinami pridanými na C-koniec. Je známe, že A 540 a A 342 majú vysokú zrážavosť (pozri napríklad nepatentový dokument 5) a bývajú hlavnými zložkami senilných povlakov (pozri napríklad nepatentové dokumenty 5, 6 a 7). Okrem toho je známe, že množstvo A 540 a A 542 sa zvyšuje mutáciou v APP a v presenilínových génoch, čo sa môže pozorovať pri dedičnej Alzheimerovej chorobe (pozri napríklad nepatentové dokumenty 8, 9 a 10). Očakáva sa teda, že zlúčeniny, ktore znižujú produkciu A 640 a A 642 by mohli byť pokrokovými inhibítormi alebo profylaktickými činidlami v prípade Alzheimerovej choroby.0004 AB je produkovaný štiepením APP beta-sekretázou (BACEl) a následne gama-sekretázou. Z tohoto dôvodu sa uskutočnili pokusy vytvoriť inhibítory gama-sekretázy a beta-sekretázy na inhibíciu produkcie AB. Už známe inhibítory beta-sekretázy sa opisujú v ďalej uvedených patentových dokumentoch l až 13 a nepatentových dokumentoch l a 2 a podobne. Najmä patentový dokument l opisuje aminodihydrotiazínový derivát a zlúčeninu, ktorá má BACEl inhibičnú aktivitu.Nepatentový dokument l Joumal of Heterocyclic Chemistry, zv, 14, str. 717-723 (1977). Nepatentový dokument 2 Joumal of Organic Chemistry, zv. 33, str. 3126-3132 (1968).Nepatentový dokument 3 Klein W. L. a sedem ďalších, Alzheimeťs disease-affected brain Pre sence of oligomeric AB ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss,Proceedings National Academy of Science USA, 2003, Sep 2 100 (18), str. 10417-10422.Nepatentový dokument 4 Nitsch R. M. a šestnásť ďalších, Antibodies against B amyloid slow cognitive decline in Alzheimeťs disease, Neuron, 2003, May 22 38, str. 547-554.Nepatentový dokument 5 Jarrett J. T. a dvaja ďalší, The carboxy terminus of the B amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation Implications for the pathogenesis of Alzheimeťs disease, Bíochemistry, 1993, 32 (18), str. 4693-4697.Nepatentový dokument 6 Glenner G. G. a jeden ďalší, Alzheimeťs disease Initial report of thepuriñcation and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, May 16, 120 (3), str. 885-890.Nepatentový dokument 7 Masters C. L. a päť ďalších, Amyloid plaque core protein in Alzheimers disease and Down syndrome, Proceedings National Academy of Science USA, 1985, Jun,82 (12), str. 4245-4249.Nepatentový dokument 8 Gouras G. K. a jedenásť ďalších, Intraneuronal AB 42 accumulatíon in human brain, American Joumal of Pathology, 2000, Jan, 156 (1), str. 15-20.Nepatentový dokument 9 Scheuner D. a dvadsať ďalších, Secreted amyloid B protein similar to that in the senile plaques of Alzheimeťs disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimeťs disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8),str. 864-870.Nepatentový dokument 10 Forman M. S. a štyria ďalší, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on B amyloid accumulatíon and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51), str. 32247-32253.Podstata tohto vynálezu Problémy riešené týmto vynálezom0005 Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť kondenzovanú aminodihydrotiazínovú zlúčeninu, ktorou je zlúčenina líšiaca sa od aminodihydrotiazínového derivátu a od zlúčeniny vyznačujúcej sa BACEl inhibíčnou aktivitou opísanej V patentovom dokumente l, a ktorá sa vyznačuje inhíbičnými účinkami, pokiaľ ide o produkciu AB, alebo BACEl inhíbičnými účinkami a je použiteľné. ako profylakticke alebo terapeutické činidlo na neurodegeneratívne ochorenie spôsobovane AB a typickým predstaviteľom ktorého je demencia Alzheimerovho typu, a jej far maceutické použitie.0006 Predkladaný vynález sa týkal zlúčeniny znázornenej všeobecným vzorcom (l)alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli alebo jej solvátu, kdekruh A je C 5.14 ary 1 ová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, 5-členná až ó-členná heteroarylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov u, alebo 9-členná až IO-členná heterocyklícká skupina s kondenzovaným benzénovým jadrom, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, L je jednoduchá väzba, atóm kyslíka, -NR°CO- (kde Re je atóm vodíka alebo Cmalkylová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a), -NR°S 02- (kde R je atóm vodíka alebo Cmalkylová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov oc), -NR°- (kde Re je atóm vodíka alebo Ciąsalkylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov u), Cmalkylénová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Cząalkenylénová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, alebo Cgąsalkinylénová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, kruh B je Cmcykloalkylová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov o., Camarylová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, alebo 5-členná až 10-členná heterocyklícká skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, X je metylénová skupina, ktorá môže mať l až 2 substituenty vybrané zo skupiny substituentov 1, 4Y je jednoduchá väzba, -NRY- (kde RY je atóm vodika, Cmalkylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Ciąsallçylkarbonylová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Camarylkarbonylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Cmalkylsulfonylová skupina,ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Camarylsulfonylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Ce.14 arylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, alebo S-členná až lO-členná heterocyklická skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov u) alebo atóm kyslíka, Z je jednoduchá väzba alebo Ciąalkylénová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, R 1 a R 2 sú každý nezávisle atóm vodíka, Cnsalkylová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Ciąsalkylkarbonylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov U., Camaarylkarbonylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Cmalkylsulfonylová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov u, Canarylsulfonylová skupina,ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, 3-členná až lO-členná karbocyklická skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov (x,alebo S-členná až 10-členná heterocyklická skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov u, aR 3, R 4, R 5 a R 5 sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, C 1-6 alkyl 0 Vá skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Cmalkoxyskupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, 3-členná až IO-členná karbocyklická skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, alebo S-členná až IO-členná heterocyklická skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a, Skupina substituentov (x atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, nítroskupina, Cwalkyltioskupina, Ceqząarylová skupina, Cemçaryloxykarbonylová skupina, Csmąarylkarbonylová skupina, kyanoskupina, Cygcykloalkoxyskupina, Cmcykloalkylová skupina, C 3.gcykloalkyltioskupina,sulfonylaminoskupina (kde sulfonylaminoskupina môže byť substituovaná C 1-6 alkyl 0 VOU skupinou), Czaalkenylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov 3, Cząsalkinylová skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov 3, karbamoylová skupina, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma Cmalkylovými skupinami, Cnaalkoxyskupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov B, CHSalkyIOVĚ. skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov B, a 5-členná až IO-členná heterocyklická skupina, ktorá môže mať l až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov 13, Skupina substituentov B atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxyskupina, Ckóalkoxyskupina,Cmalkylová skupina, C 3.scykloalkylová skupina a oxoskupina2 zlúčeniny alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli alebo jej solvátu podľa bodu l uvedeného vyššie, kde Y je jednoduchá väzba a Z je Cngalkylénová skupina, ktorá môže mať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny substituentov a

MPK / Značky

MPK: C07D 417/14, A61P 43/00, A61K 31/5415, C07D 513/04, C07D 417/12, A61K 31/542, A61K 31/4439, A61P 25/28, C07D 417/10, C07D 279/08

Značky: kondenzovaný, derivát, aminodihydrotiazínový

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/331-e19455-kondenzovany-aminodihydrotiazinovy-derivat.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kondenzovaný aminodihydrotiazínový derivát</a>

Podobne patenty