Substituované morfolínové a tiomorfolínové deriváty

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 vynález sa týka nových substítuovaných morfolinových a tiomorfolinových derivátov, ktoré sú otváračmi skupiny KCNQ kanálov draselných iónov. Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečbu porúch a chorôb citlivých na otváranie KCNQ súboru kanálov draselných iónov jednou z takých chorôb je epilepsia.0002 Iónové kanály sú bunkové proteíny, ktoré regulujú tok iónov, vrátane iónov draslíka, vápnika,chioridových íónov a iónov sodíka, do buniek a z buniek. Tieto kanály sú prítomné vo všetkých bunkách zvierat a v ľudských bunkách a ovplyvňujú rôzne procesy, vrátane neurónového prenosu, svalovej kontrakcie a bunkovej sekrécie.0003 Ľudia majú vyše 70 génov kódujúcich subtypy draslíkových kanálov (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) s velkou diverzitou čo sa týka ako štruktúry tak aj funkcie. Neurónové draslíkcvé kanály, ktoré sa nachádzajú v mozgu, sú primárne zodpovedné za udržiavanie záporného zvyškového membránového potenciálu ako aj za ovládanie membránovej repolarizácie, nastávajúcej po pôsobení napätia. 0004 Jedna podskupina génov draslíkových kanálov je podskupina KCNQ. Ukázalo sa, že mutácie u štyroch z piatich KCNQ génov podmieňujú ochorenia, vrátane srdcovej arytmie, hluchoty a epilepsie (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).0005 Predpokladá sa, že KCNQ 4 gén kóduje molekulový korelát draslíkových kanálov, nájdených vo vonkajších vlasových bunkách slimáka (cochlea) a v Type I vlasových buniek vestíbulárneho ústrojenstva, v ktorých mutácie môžu viest k inherentnej forme straty sluchu.ooos KCNQ 1 (KvLQT 1) je spoluvytváraný s produktom KCNE 1 (veľmi malý KM-kanálový proteín) génu v srdci, čim vytvárajú srdcový oneskorený, usmerňovaču podobný, K pníd. Mutácia v tomto kanáli môže spôsobiť niektorú formu epigenetického dlhého QT syndrómu typu 1 (LQT 1), pričom môže byť spojený s niektorou formou straty sluchu. (Robbins, Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19).0007 Gény KCSNQZ a KCNQ 3 bolí nájdené v roku 1988 a ukazuje sa, že sú mutované v epigenetickej forme epilepsie, známej ako benigné dedičné neonatálne konvulzie (Rogawski, Trends in Neurosciences 2000. 23,393-398). Uvedené proteíny, kódované s KCNQ 2 a KCNQ 3 génmi sú Iokalizované v pyramidálnych neurónoch ľudského korlexu a v hipokampe, oblastiach mozgu, spojených so vznikom a šírenim záchvatov (Cooper a ďalší, Proceedings National Academy of Science USA 2000,97, 49144919).0008 KCNQ 2 a KCNQ 3 sú dve podskupiny draslíkových kanálov, ktoré pri expresii in vitro tvoria M-prúdy . M-prúd je ne-inaktivujúci draslíkový prúd, zistený v mnohých typoch neurónových buniek. V každom z typov buniek je dominantný v ovládání excitačnej schopnosti membrán a je jediný ustálený prúd v rozmedzí účinku potenciálovej inicialízácie (Marrion, Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). Modulácia M-prúdu má dramatické účinky na vzruchové schopnosti neurónov, napríklad aktivácia prúdu zníži neurónovú dráždivosť. Otvárače týchto KCNQ kanálov alebo aktivátorov M-prúdu znížia nadmernú neurónovú aktivitu a preto môžu byt využité v liečbe záchvatov a ďalších chorôb, vyznačujúcich sa nadmemou neurónovou aktivácíou, ako je neurónová hyperexcítabilíta, vrátane konvulzivnych porúch, epilepsie a neuropatickej bolesti.0009 Retigabín (D-23129 etylester kyseliny N-(2-amíno-4-(4-fluórbenzylamino)-fenyl)karbámovej) a jeho analógy sú opísané v EP 554 543. Retigabín je antikonvulzívna zlúčenína so širokým spektrom a silnými antíkonvulznými vlastnosťami, ako in vitro tak aj in viva. U myší a potkanov je účinný po perorálnom a intraperitoneálnom podávaní v rozmedzí antikonvulzivnych skúšok, vrátane elektricky vyvolaných záchvatov,záchvatov vyvolaných chemicky pentyléntetrazolom, pikrotoxínom a N-metyI-D-aspartátom (NMDA), a v genetickom zvieracom modeli s DBAI 2 myšou (Rostock a ďalší, Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). Retigabín je navyše aktívny v zápale mandlí, v modeli komplexu čiastkových záchvatov, čo ďalej poukazuje, že táto zlúčenina má potenciál pre antikonvulzívnu terapiu. V nedávnych klinických pokusoch sa preukázalo, že retígabln je účinný v znižovaní výskytu záchvatov u epileptických pacientov (Bíaler a ďalší, Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).0010 Ukazuje sa, že retígabín aktivuje Kl prúd v neurónových bunkách a farmakológia tohto vyvolaného prúdu poukazuje na zhodu s publikovanou farrnakológiou M-kanála, ktorá bola nedávno korelovaná s KCNQ 2/3 KM kanálovým heteromultimérom. Uvedené naznačuje, že aktivácia KCNQ 2/3 kanálov môže zodpovedať za niektoré z antikonvulzívnych účinkov tejto látky (Wíckenden a ďalší, Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600) a že iné látky, účínkujúce rovnakým mechanizmom, môžu mat podobné použitia.0011 Uvádza sa tiež, že v modeloch neuropatickej bolesti kanály KCNQ 2 a 3 sú preregulované (Wíckenden a ďalší, Society for Neuroscience Abstract 2002. 454.7) a v modeloch neuropatickej bolesti a epilepsie môžme predpokladať. že modulátory draslíkových kanálov môžu byt aktívne (Schrader a další, Neuropharmacology 2001,40, 888-898).0012 Ukázalo sa tiež, že v zvieracích modeloch je retígabín prospešný pri neuropatickej bolestí (BlackburnMunro a Jensen, European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116), a preto sa predpokladá, že otvárače KCNQ kanálov budú použiteľné na liečenie bolestivých ochorení, vrátane neuropatickej bolesti. 0013 Uvádza sa, že lokalizácia KCNQ kanálovej mRNA je v mozgu a v ďalších oblastiach centrálneho nervového systému, spojených s bolesťou (Goldstein a ďalší, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).2 0014 Expresia mRNA pre KCNQ 2 - 5 v trigeminálnych a dorzálnych koreñoch uzlín a v trigeminàlnom nucleu caudalis popri úlohe v neuropatickej bolesti zahŕňa aj uvedené otvárače týchto kanálov a tieto môžu tiež ovplyvňovať spracovanie pocitu migrénovej bolesti (Goldslein a ďalší, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).0015 Nedávne správy uvádzajú, že mRNA pre KCNQ 3 a 5, popri KCNQ 2, sú exprimované v astrocytoch a v gliálnych bunkách. Potom kanály KCNQ 2, 3 a 5 môžu napomáhat modulovaniu synaptickej aktivity v CNS a prispievať k neuroprotektivnym účinkom KCNQ kanálových otváračov (Noda a ďalší, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9).0016 Retigabin a ďalšie KCNQ modulátory môžu potom tvoriť ochranu proti neurodegeneratívnym aspektom epilepsie, nakoľko sa ukázalo, že retigabin preventívne účinkuje proti limbickej neurodegenerácii a expresii markerov apoptózy, nasledujúcej po kyselinou kaínovou vyvolanom status epilepticus u potkanov (Ebert a ďalší, Epilepsia 2002. 43 Suppl 5, 86-95). Môže to mat relevancíu na ochranu pacientov pred progresiou epilepsie, to znamená, že je anti-epileptogénny. Preukázalo sa tiež, že retigabin oneskoruje progresiu hipokampálneho zápalu u potkanov, čo je ďalší model rozvoja epilepsie (Tober a ďalší, European Joumal of Pharmacology 1996, 303, 163-169).0017 Predpokladá sa preto, že uvedené vlastnosti retigabínu a dalších KCNQ modulátorov môžu predchádzať poškodeniu neurónov, vyvolanému nadmernou neurónovou aktiváciou a že tieto zlúčeniny môžu byt využité na liečenie neurodegenerativnych ochorení a môžu byt moditíkátormi ochorenia (alebo antiepileptogénne) u pacientov s epilepsiou.0018 Klinické používanie antikonvulzných zlúčenín, ako sú benzodiazepíny a chlórmetiazol, v liečbe syndrómu závislosti na etanole je známe a ďalej je známe, že ďalšie antikonvulzné zlúčeniny, napríklad gabapentín, sú veľmi účinné v zvieracích modeloch tohto syndrómu (Watson a ďalší, Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375) predpokladáme preto, že na tento stav budú účinné aj ďalšie antikonvulzné zlúčeniny,ako sú KCNQ otvárače.0019 V oblastiach mozgu, spájaných s anxióznym a emocionálnym správaním, ako je bipolárna porucha napríklad hipokampu a mandlí, sa zistila mRNA pre KCNQ 2 a 3 podskupiny (Saganich a ďalší, Joumal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), a že retigabin je účinný vo viacerých zvieracích modeloch správania,podobného anxióznemu (Hartz a ďalší, Joumal of Psychopharrnacology 2003, 17 dopl. 3, A 28, 816) dalej sa zistilo, že ďalšie klinicky používané antikonvulzné zlúčeniny sú používané na liečenie bipolárnej poruchy. Potom aj KCNQ otvárače môžu byt účinné na liečenie anxióznych porúch a bípolárnej pomchy.0020 Vo W 0 200196540 sa opisuje použitie modulátorov M-prúdu, tvoreného expresiou KCNQ 2 a KCNQ 3 génov pri nespavosti vo W 0 2001092526 sa uvádza, že modulátory KCNQS možno využít na liečenie porúch spánku.0021 WO 01/022953 opisuje použitie retigabinu na profylaxiu a liečbu neuropatickej bolesti ako je alodýnia. hyperalgetická bolesť, fantómovà bolesť, neuropatická bolest príbuzná diabetickej neuropatii a neuropatická bolesť príbuzná migréne.0022 W 0 02/049628 opisuje použitie retigabínu na liečenie anxióznych porúch ako je strach, generallzovaná anxiózna porucha, panická anxióza, obsedantno-kompulzívna porucha, sociálna fóbia, anxiózna porucha z konania, porucha z poúrazového stresu, reakcia z akútneho stresu, adaptačné poruchy, hypochondriálne poruchy, porucha z úzkosti z osamelosti, agorafóbia a jednotlivé fóbie.0023 W 0 97/15300 opisuje použitie retigabínu na liečbu neurodegeneratívnych porúch ako sú Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, skleróza, napríklad skleróza multiplex a amyotroñcká Iaterálna skleróza Creutzfeldova-Jakobova choroba Parkinsonova choroba AIDS-vyvolaná encefalopatie a iné lnfekčnepríbuzné encefalopatie spôsobované vírusmi osýpok. vírusmi herpesu, boreliózy a neznámymi patogénmí,úrazom vyvolané neurodegenerácie, neurónové hyperexcítačné stavy ako sú stavy pri odvykaní liekov alebo intoxikácia, a neurodegeneratívne poruchy periférneho nervového systému ako sú neuropatie a polyneurltídy. 0024 Preto jestvuje značná požiadavka na nové zlúčeniny, ktoré by boli účinnými otváračmi skupiny KCNQ draslíkových kanálov.0025 vyžadujú sa tiež nové zlúčeniny so zlepšenými vlastnosťami vzhľadom na doteraz známe zlúčeniny,ktoré sú otváračmi draslíkových kanálov skupiny KCNQ, ako je napríklad retigabin. Vyžaduje sa zlepšenie jednej alebo viacerých z nasledujúcich parametrovZlepšenie týchto parametrov môže viesť k zlepšeniu ako jezlepšený dávkový režim znížením počtu vyžadovaných dávok za deň,pohodlné podávanie pacientom na viacnásobnej medikácii, zníženie vedľajších účinkov, zvýšený terapeutický index, zlepšená znášanlivost, alebozvýšená pravdepodobnosť dodržiavania stanoveneho terapeutického režimu.0026 Jedným z cieľov tohto vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré sú účinnými otváračmi KCNQ skupiny draslíkových kanálov.0027 Zlúčeniny podľa lohto vynálezu sú substituované morfollnové a tiomorfollnové deriváty všeobecného vzorca l, alebo ich soli0028 vynález zahŕňa zlúčeniny vzorca I na použitie ako liečiva.0029 vynález ďalej zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci zlúčenínu vzorca l, a jej použitie.0030 vynález tak zahŕňa farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu vzorca I a farmaceutický prípustný nosič alebo riedidlo.0031 vynález zahŕňa použitie zlúčeniny vzorca I na výrobu lieku na liečenie záchvatov, anxióznych porúch,neuropatickej bolesti a migrénových porúch alebo neurodegenerativnych porúch.Podrobný opis vynálezu 0032 Tento vynález sa týka substituovaných morfolínových a tiomorfolínových derivátov, ktoré sú účinnéotvárače KCNQ draslikových kanálov. 0033 vynález tak zahŕňa substituované morfolínové a tiomorfolínové deriváty všeobecného vzorca IR 1 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, kyano, Cis-alk(ennn)yl, C 3-a-cykIoaIk(en)yI, Cme-Cykloalk(en)yl-C 1 â-alk(enñn)yl, haIogén-Cm-aIk(en/in)yI, halogén-C 3.g-cykloalk(en)yI, halogén-Ca.s~cykIoaIk(en)ylC 15-alk(en/in)yI, C 15-aIk(enIin)yloxy, C 3.a-cykIoalk(en)yIoxy a C 34-cykIoalk(en)yI-C 14 s-alk(en/in)yloxyR 2 je vybrané zo skupiny. ktorá zahŕňa halogén, kyano, C 15-alk(en/in)yI, C 3.a-cykIoaIk(en)yI, Ca-a-Cykloalk(en)yl-C-alk(enlin)yl, halogén-Ci.5-aIk(enIin)yl, haIogén-C 3 g-cykIoaIk(en)yl, haIogén-Ce 3-cykloalk(en)yIC 1 s-alk(enIin)yl, C 15-alk(enlin)ylo×y, Caa-cykloalk(en)yloxy, Cge-cykloalk(en)yl-C 15-alk(enñn)yIoxy, voliteľne substituovaný feenyl a voliteľne substituovaný pyridyl pričom fenyl a pyridyl môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, ktoré vzájomne nezávisle sú halogén, C 14-aIk(en/in)y|, C-cykIoalk(en)yl alebo C 3 g-cykloalk(en)yl-C 14-alk(enhn)yIkaždé z R 4, R 5, R 6 a R 7 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík a ArAr je vybraný zo skupiny, ktora zahŕňa voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný naftyl, voliteľne substituovaný pyridín, voliteľne subslituovaný tiofén, voliteľne substltuovaný furán, voliteľne substituovaný tiazol, voliteľne substiluovaný chinolln, voliteľne substituovaný indol, voliteľne substituovaný 2,3-dihydrobenzofurán, voliteľne substituovaný pyrimidín, voliteľne substituovaný pyrol a voliteľne substituovaný oxazolkde možnými substituentami vzájomne nezávisle sú halogén, C 1 s-alk(en/in)y|, C 3.g-cykloaIk(en)yl, Cas-cykloalk(en)yI-C 1.s-alk(enhn)yl, haIogén-Ci 5-a|k(en/ín)yI, Cis-alk(enlin)yloxy, C 3 g-aIk(en/ín)yloxyako ich voľnú bázu alebo ich soli.0034 Vjednom uskutočnení zlúčeniny vzorca I q je 0 v inom uskutočnení zlúčeniny vzorca I q je 1.0035 V ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorca I W je atóm kyslíka v inom uskutočnení Wje atóm síry.0036 V ešte ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorca l je R 1 vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Cas-cykloaIk(en)yl, C 3.g-cykIoaIk(en)yI-C 1.s-alk(enlin)yl, haIogén-C 3.g-cykloalk(en)y|, halogén-Cea-cykIoalk(en)yl-C 1 s-alk(en/ín)yl, C 34-cykIoaIk(en)yIoxy a Cu-cykloaIk(en)yl-C 1 s-aIk(en/in)yloxyv inom uskutočnení je R 1 vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, haIogén-C 15-aIk(enfIn)yI, Cia-alk(enfm)yI a kyano.Na ďalšie objasnenie, bez akéhokoľvek obmedzovania vynálezu, uskutočnenie R 1 je halogén0037 V ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorca I je R 2 vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Cas-cykloalk(en)yl,Cas-cykloaIk(en)yl-C 1 s-aIk(enñn)yI, haIogén-Cas-cykloaIk(en)yI, haIogén-Cgą-cykloalk(en)yl-C 1 s-alk(enlín)yl,Ca.e-cykIoaIk(en)yIoxy a C 3.e-cykloaIk(en)yl-C 1.e-aIk(en/in)yloxyv inom uskutočnení je R 2 vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, haIogén-Cm-alk(enlin)yl, Cąa-aIk(en/in)yl a kyano.Typicky sa R 2 vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, kyano. C 1.s-alk(enIin)yI, halogén-C 1 s-aIk(en/in)yI,C 1 a-aIk(en/in)yIoxy, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl.Na ďalšie objasnenie, bez akéhokoľvek obmedzovania vynálezu, uskutočnenie R 2 je halogéniné uskutočnenie R 2 je voliteľne substituovaný fenyline uskutočnenie R 2 je voliteľne substituovaný pyridyl.0038 V ďalšom uskutočnení R 2 uvedenej zlúčeniny, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl môžu byt substítuované jedným alebo viacerými substituentami, vzájomne nezávisle vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén a C 15-aIk(en/in)yIv inom uskutočnení R 2, fenyl ani pyridyl nie sú substituovanév ešte inom uskutočnení R 2, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl sú substituované jedným substituentomv ešte inom uskutočnení R 2, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl sú substituované dvoma substítuentamiv ešte inom uskutočnení R 2, voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridyl sú substituované troma substítuentami0039 V ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorca l je Ar vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa voliteľne substituovaný furán, voliteľne substituovaný tíazol, voliteľne substituovaný chinolín, voliteľne substituovaný indol, voliteľne substituovaný pyrimidín, voliteľne substituovaný pyrol a voliteľne substituovaný oxazolv inom uskutočnení Ar je vybrané zo skupiny. ktorá zahŕňa voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný tíofén a voliteľne substituovaný naftylv inom uskutočnení je Ar vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný tíofén, voliteľne substituovaný naftyl a voliteľne substituovaný ZB-dihydro-benzofuránv inom uskutočnení je Ar vybrané zo skupiny. ktorá zahŕňa voliteľne substituovaný fenyl a voliteľne substituovaný pyridin.V jednom uskutočnení tohto vynálezu, Ar predstavuje voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný naftyl. voliteľne substituovaný tíofén alebo voliteľne substituovaný 2,3-dihydrobenzofurán.Typicky je Ar vybrané zo skupiny zahrnujúcej voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný naftyl,voliteľne substituovaný pyridin. volitelne substituovaný 2,3-díhydro-benzoturan a voliteľne substituovaný tíofén. Na ďalšie objasnenie, bez akéhokoľvek obmedzovania vynálezu, uskutočnenie Ar je voliteľne substituovaný fenyl, iné uskutočnenie Ar je voliteľne substituovaný naftyliné uskutočnenie Arje voliteľne substituovaný pyrídíniné uskutočnenie Arje voliteľne substituovaný 2,3-dihydro-benzofurániné uskutočnenie Arje voliteľne substituovaný tíofén.0040 Hore uvedené substituenty vo voliteľne substituovanom Ar sú vzájomne nezávisle halogén. Cus alk(enlín)yl, C 3.a-cykloaIk(en)yI, C 3.a-cykIoaIk(en)yl-C 1.s-alk(enlin)yl, halogén-C 1.5-alk(en/in)yl. Cm-aIk(enIin)yIoxy alebo C 3.g-alk(en/ín)yloxy.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4406, C07D 417/00, A61P 25/00, C07D 279/00, C07D 295/00, A61K 31/5355, C07D 265/00, A61K 31/541

Značky: tiomorfolínové, substituované, deriváty, morfolinové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/33-e3994-substituovane-morfolinove-a-tiomorfolinove-derivaty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované morfolínové a tiomorfolínové deriváty</a>

Podobne patenty