Deriváty chinazolin-4(3H)-ónu používané ako inhibítory PI3-kinázy

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka zlúčeniny, ktorá inhibuje fosfoinositid-3-kinázy (PI 3-kinázy). Najmä sa vynález týka zlúčeniny, ktorá inhibuje podtyp delta PI 3-kinázy, a okrem toho jej podtypy gama a alfa, ajej použitia na liečenie, vrátane farmaceutických kombinácií, najmä na liečenie zápalových ochorení, vrátane zápalových ochorení pľúc, ako je chronické obštrukčné pľúcne ochorenie a astma. Opisujú sa tu taktiež spôsoby prípravy uvedenej zlúčeniny a farmaceu tických kompozícii, ktoré ju obsahujú.Lipidové kinázy katalyzujú fosforyláciu lipidov na vytvorenie látok, ktoré sa podieľajú na regulácii širokého spektra fyziologických procesov, vrátane migrácie a adhézie buniek. Pl 3-kinázy sú membránové proteíny a patria do skupiny enzýmov, ktoré katalyzujú fosforylácíu lipidov, ktoré sú taktiež asociované s bunkovými membránami. Izozým delta (ő) PI 3-kinázy (PIB-kínáza ô) je jednou zo štyroch izoforiem typu I PI 3-kináz a je zodpovedný za vytváranie rôznych 3-fosforylovaných fosfoinozitidov, ktoré sprostredkovávajú bunkovú signalizáciu a bola nájdená ich súvislosť s radom bunkových procesov, ako sú zápaly,signalizácie, na ktorých sa podieľajú rastové faktory, malígna transformácia a imunita (pozri prehľad v článku, ktorého autori sú Rameh, L. E. a Cantley, L. C. J. Biol. Chem., 1999, 274 8347 - 8350.Podiel PI 3-kináz na kontrole zápalov bol potvrdený vniekoľkých modeloch s použitím inhibítorov všetkých PI 3-kináz, ako je LY-294002 a wortmannin Ito, K. a kol., J Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321 l - 8. V nedávnej dobe boli uskutočnené štúdie bud s použitím selektívnych inhibítorov Pl 3-kináz alebo na geneticky upravených (knock-out) myšiach,ktorým chýba špecifická izoforma enzýmu. Tieto štúdie preukázali, aká je úloha dráh riadených enzýmami PI 3-kinázami pri zápale. Zistilo sa, že selektívny inhibítor PI 3-kinázy ö,IC-87 l 14, inhibuje hyperreaktivitu dýchacích ciest, uvoľňovanie IgE, expresiu prozápalových cytokínov, akumuláciu zápalových buniek v pľúcach a vaskulámu permeabilitu u myší senzibilizovaných na ovalbumín, na ktoré sa následne pôsobilo ovalbumínom Lee, K. S. a kol., J. Allergy Clin. lmmunol., 2006, 118 403 - 409 a Lee, K. S. a kol., FASEB .l., 2006,20 455 - 65. Okrem toho IC-87 l 14 znižoval akumuláciu neutrotilov v pľúcach myší a funkciu308 764 - 9. Izoforma ô PI 3-kinázy je aktivovaná inzulínom a ďalšími rastovými faktorrni,ako aj proteínovou signalizáciou súvisiacou s G-proteínmi a zápalovými cytokínmi. Vnedávnej dobe bolo opísané, že duálny inhibítor PI 3-kináz 5/7, TGl 00-115, inhibuje vmodeli na myšiach, pri podaní vo forme aerosolu, pľúcnu eozinofíliu a akumuláciu interleukínu-13, ako aj mucinu, a hyperreaktivitu dýchacích ciest. Rovnakí autori taktiež opísali, že táto zlúčenina bola schopná inhibovať pľúcnu neutrofíliu vyvolávanú bud LPS alebo cigaretovým dymom Doukas, J. a kol., J Phannacol. Exp. Ter., 2009, 328 758 - 765.Keďže je izoforma ô PI 3-kinázy taktiež aktivovaná oxidačným stresom, je pravdepodobne, že je relevantným cieľom terapeutického zásahu u tých ochorení, na ktorých sa podieľa vysoká úroveň oxidačného stresu. Medzi látky, ktoré pôsobia ako sprostredkujúce látky ďalej v dráhe prevodu PI 3-kinázového signálu, patrí Akt (serín/treonín-proteínová kináza) a enzým mTOR,cieľ rapamycínu u cicavcov. Nedávno vykonaná práca svedčí o tom, že aktivácia PI 3-kinázy ô, ktorá vedie k fosforylácii Akt, je schopná vyvolávať stav rezistencie proti kortíkosteroidom u buniek, ktoré sú inak na kortikosteroidy citlivé To, Y. a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182 897 - 904. Tieto pozorovania viedli k hypotéze, že táto signálna kaskáda by mohla byť jedným z mechanizmov, ktoré sú zodpovedné za necitlívosť proti kortíkosteroidom u zápalov, ako bolí zistené V pľúcach pacientov postihnutých chronickým obštrukčným pľúcnym ochorením (COPD), ako aj u astmatikov, ktorí fajčia, čím vystavujú svoje pľúca zvýšenému oxidačnému stresu. A naozaj teofylín, čo je zlúčenina používaná pri liečení chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia a tiež astmy, zrejme pôsobí proti necitlivosti proti steroidom, prostredníctvom mechanizmov, ktoré zahŕňajú interakciu s dráhamiV súčasnosti je hlavným spôsobom liečenia ako pri astme tak pri chronickom obštrukčnom pľúcnom ochorení inhalačná terapia, s použitím kombinácie kortikosteroidov, antagonistov muskarínových receptorov a Bz-agonistov, ako sa považuje za klinicky vhodné. Jedným zo spôsobov, ako uspokojiť doteraz neuspokojené potreby v lekárskej starostlivosti V pripade chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia a astmy, je nájsť nové terapeutická činidlá,napríklad vhodné na použitie ako ínhalačné liečivá, ktoré môžu mať významný prínos pri použití ako monoterapia alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými liečivami zo skôr uvedených troch skupín farmakologických činidiel. Zostáva teda naďalej potreba nájsť avyvinúť inhibítory PI 3-kináz selektívne pre jednotlivé izoformy, ktoré môžu vykazovaťzvýšenú terapeutickú účinnosť pri astme, chroníckom obštrukčnom pľúcnom ochorení aW 02007/114926 (Regents of the University of Califomia) opisuje zlúčeniny, ktoré sú antagonisty Pl 3-kinázy, PIB-kinázy a tyrozín-kinázy, PDKinázy a mTOR alebo Pl 3-kinázy,mTOR a tyrozín-kinázy. WO 2005/ll 3556 (ICOS Corporation) opisuje chinazolinóny ako inhibítory ľudskej PI 3-kinázy delta. W 020 ll/048 l 1 l (RespiVett Ltd) opisuje zlúčeniny,ktoré sú inhibítormi fosfoinositid-3-kináz (PI 3-kináz) a ich použitie pri liečení zápalovýchPodľa vynálezu sa opisuje zlúčenina vzorca lčo je 6-(2-4-amino-3-(3-hydroxyfenyl)-1 H-pyrazolo 3,4-dpyrimidin-l-yl)metyl)-3-(2-chlórbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-5-yD-MN-bis-(Z-metoxyetyDhex-S-inamid, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, vrátane všetkých jej stereoizomérov, tautomérov aizotopových derivátov. Zlúčenina, ktorá sa tu opisuje, je duálnym inhibítorom PI 3 K delta a PI 3 K gama.Termín inhibítor, ako sa tu používa, má označovať zlúčeninu, ktorá V enzýmovom teste in vitro znižuje (napríklad aspoň o 50) alebo eliminuje biologickú účinnosť cieľovéhoproteínu, napríklad izozýmu PI 3 K delta.Tennín inhibítor delta/gama, ako sa tu používa, má označovať skutočnosť, že daná zlúčenina do určitej miery inhibuje obidve izoformy enzýmu, aj keď ich nemusí inhibovať V rovnakejZlúčenina, ktorá sa tu opisuje, je účinná v systémoch testovania na báze buniek, čo dokladá,že vykazuje vhodné vlastnosti pre penetráciu do buniek a teda má intraceluláme farma kologické účinky.Zlúčenina, ktorá sa tu opisuje, vykazuje terapeuticky relevantné a žiaduce farmakologickéPodľa jedného uskutočnenia sa opisuje farmaceuticky prijateľná adičná soľ zlúčeniny podľaRozumie sa, že pojem fannaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, ako sa tu používa,zahŕňa terapeuticky účinné, netoxické adičné soli s kyselinami, ktoré môže vytvárať zlúčenina vzorca I. Tieto farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami je možné účelne získať pomocou reakcie zlúčeniny vzorca I vo forme voľnej zásady s takouto vhodnou kyselinou. Medzi vhodné kyseliny patria napriklad anorganické kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a podobne, alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna,malónová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, para toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, para-aminosalicylová, pamoová a podobne.Medzi príklady solí zlúčeniny vzorca I patria všetky farmaceuticky prijateľné soli, ako sú, bez toho aby sa však jednalo o obmedzujúci výpočet, adičné soli s kyselinami na báze minerálnych kyselín, ako sú soli s HCl a HBr, a adičné soli na báze organických kyselín, ako sú soli s kyselinou metánsulfónovou. Medzi ďalšie príklady takých solí patria soli s kyselinou síro vou a soli s kyselinou fosforečnou.Podľa jedného uskutočnenia sa opisuje 6-(2-4-amino-3-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazolo 3,4-dpyrimidin-l-yl)metyl)-3-(2-chlórbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-S-yb-MN-bis-(Z-metoxyetyDhex-S-inamid-hydrochlorid.Podľa jedného uskutočnenia sa opisuje 6-(2-4-amino-3-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazolo 3,4-djpyrimidin-l-yl)metyl)-3-(2-chlórbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazoIin-S-yD-MN-bis-(Z-metoxyetyl)hex-5-inamid-hydrobromid.Podľa jedného uskutočnenia sa opisuje 6-(2-4-amino-3-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazolo 3,4-dpyrimidin- l-yl)metyl)-3-(2-chlórbenzyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-5-yl)-MN-bis-(2Opisujú sa tu taktiež solváty tu opísaných zlúčenín. Medzi príklady solvátov patria hydráty.

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, C07D 487/04, A61P 19/02, A61K 31/519, A61P 11/06, A61P 11/00, A61P 17/00

Značky: používané, pi3-kinázy, inhibitory, chinazolin-4(3h)-ónu, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/33-e18277-derivaty-chinazolin-43h-onu-pouzivane-ako-inhibitory-pi3-kinazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty chinazolin-4(3H)-ónu používané ako inhibítory PI3-kinázy</a>

Podobne patenty