Spôsob liečby roztrúsenej sklerózy

Číslo patentu: E 16811

Dátum: 27.06.2003

Autori: Bielekova Bibiana, Mcfarland Henry, Martin Roland

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento opis sa vzťahuje na liečbu autoimunitných ochorení, najmä na liečbu roztrúsenej sklerózy použitím antagonistu IL-2 receptora, akoje napriklad protilátka, ktorá viaže IL-2 receptor (IL-2 R).0002 Roztrúsená skleróza (SM) je chronické, neurologické, autoimunítné, demyelinizačné ochorenie. SM môže spôsobiť rozmazané videnie, jednostrannú stratu videnia (zápal zrakového nervu), stratu rovnováhy, zlú koordináciu, nezrozumiteľnú reč, trasenie, pocity necitlivosti, extrémnu únavu. zmeny v intelektuálnych funkciách (napr. pamäť a koncentrácia), svalová slabosť, parestéziu a slepotu. U mnohých subjektov sa rozvíjajú chronické progresívne postihnutia, ale obdobia zhoršení môžu byť prerušované dlhými obdobiami klinickej stability. Neurologické deticity môžu byť trvalé alebo dočasné. V Spojených štátoch žije približne 250.000 až 400.000 osôb s SM a každý týždeň je diagnostikovaných približne 200 nových prípadov. Na celom svete môže byť SM postihnutých 2,5 milióna osôb. Kedže nie je nákazlivá, čo by pre amerických lekárov znamenalo povinnosť hlásenia nových prípadov, a kedže zisťovanie príznakov môže byť ťažké, výskyt choroby možno iba odhadovať a skutočný počet osôb s SM by mohol byť ovela vyšší.0003 Patológia SM je charakterizovaná abnormálnou imunitnou reakciou namierenou proti centrálnemu nervovemu systému. Najmä T Iymfocyty sú aktivované proti myelínovej pošve neurónov centrálneho nervového systému a spôsobujú demyelinizáciu. V procese demyelinizácie je myelín zničený a nahradený jazvami stvrdnutého sklerotického tkaniva. ktoré je známe ako plak. Tieto Iézie sa objavujú vrôznych oblastiach mozgu, zrakového nervu a miechy. Demyelinizácia narúša vedenie nervových impulzov a vyvoláva tak symptómy roztrúsenej sklerózy. Väčšina subjektov sa klinicky zotaví po jednotlivých obdobiach demyelinizácie, čo sa prejavuje ako klasický remitujúci a zhoršujúci sa priebeh najčastejšej formy ochorenia známej ako reIapsujúco-remitujúca forma roztrúsenej sklerózy.0004 SM sa vyvíja u geneticky predisponovaných jedincov ajej najpravdepodobnejšim spúšťačom sú environmentálne faktory, ako sú napriklad vírusy (Martin et al., Ann. Rev. Immunol. 102153-187, 1992). Podla súčasných hypotéz aktivované autoreaktivne CD 4 T helper bunky (Th 1 bunky), ktoré prednostne vylučujú interferón-gama (lFN-y) a tumor nekrotizujúce faktory alfa/beta (TNF-o/B), vyvolávajú zápal a demyelinizáciu u SM (Martin et al., viď vyššie). Dostupné údaje naznačujú, že predispozícia pripojiť reakciu podobnú Th 1 rade rôznych antigénov je dôležitým aspektom patogenézy choroby SM. Prozápalové cytokiny (napr. lFN-y, TNF 0/13) a chemokíny vylučované Th 1 bunkami prispievajú k mnohým aspektom vývoja Iézie, vrátane otvorenia hematoencefalickej bariéry, naberania ďalších zápalových buniek, aktivácie rezidentnej glie (mikro- a astroglie) a efektorovej fázy poškodenia myellnu prostrednictvom duslkových a kyslíkových radikálov vylučovaných aktivovanými makrofágmi (Wekerle et al., Trends Neuro Sci. 9271-277, 1986) (Martin et al., vid vyššie).0005 Perifemá aktivácia autoreaktlvnych Iymfocytov prostrednictvom molekulámej mimikry (VVucherpfennig a Strominger, Cell. 802695-705, 1995 Gran et al., Ann. Neurol. 452559-567, 1999) je rozhodujúcou podmienkou pre migráciu T buniek do priestoru CNS (CaIabresi et al., Ann. Neurol. 41669-674, 1998). Iba aktivované T Iymfocyty exprimujúce nevyhnutné adhézne molekuly sú schopné migrovať cez hematoencefalickú bariéru. Bola vyslovená hypotéza, že T lymfocyty u pacientov s SM, ako aj v modeloch pre SM, ako je napriklad experimentálna alergická encefalomyelitida (EAE, a to najmä u SJL myšia, viď Encinas et al. Nature Genet. 21-158-160, 1999), sa líši od nenáchylných jedincov tým, že sú v inom stave aktivácie (Calabresi et al., viď vyššie), pretože bunky vstupujú do bunkového cyklu ľahšie, zostávajú v rastovej fáze dlhšie, môžu vykazovať chyby dráh apoptózy (Zipp et al., Ann. Neurol. 432116-120, 1998) alebo sú aktivované in vivo, čo je indikované vyššími množstvami mutácii v hypoxantln-fosforibosyl transferàzovom géne v myelin-špeciñckých T bunkách0006 Stav pacientov s SM môže byť hodnotený dlhodobým, mesačným sledovaním aktivity magnetickej rezonancie (MRI) v mozgu pacientov s SM. MRI ponúka jedinečnú sadu výsledných meranl pre klinické štúdie fázy IIII v malých skupinách pacientov, a je teda veľmi vhodná na stanovenie údajov pre preukázanie princípov nových liečebných postupov (napr. vid Harris et al., Ann. Neurol. 292548-555, 1991 MacFarland et al., Ann. Neurol. 322758-766, 1992 Stone et al., Ann. Neurol. 372611-619, 1995). V súčasnosti existujú štyri schválené liečby pre reIapsujúco-remitujúcu SM, a to tri typy IFN- B (študijná skupina interferón-lš roztrúsenej sklerózy,Neurology 43655-661, 1993 študijná skupina IFNB roztrúsenej sklerózy a analytické skupina SM/MRI na University of British Columbia, Neurology 451277-1285, 1995 Jacobs et al., Ann. Neurol. 392285-294, 1996) a kopolymér-1 (Johnson KP, Group. tCMST, J. Neurol. 242 S 38, 1995). Zlyhania liečby sú spojované s rozvojom neutralizujúcich anti-IFN-B protilátok, aj ked ich úloha nie je v súčasnej dobe úplne pochopená (the IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group, Neurology. 47 889-894, 1996). Zlyhanie reakcie na IFN-B nie je vzácnym javom, a preto je dôležité identifikovať vhodné kombinácie štandardnej lFN-B terapie s inými spôsobmi liečby a novými liečebnými postupmi.0007 W 090/07861 a W 089/09622 opisujú protilátky špecifické pre p 55 Tac proteín IL-2 receptora a ich použitie v blokovaní väzby lL-2 na jeho receptor. Bielekova et al., Fed. Clin. Imunologie Societies. Zv. 3, č. 3,320, str. 5105, jún 2002, opisujú kombinačnú liečbu pacientov s roztrúsenou sklerózou interferónom-beta a humanizovanou protilátkou proti alfa reťazcu receptora interleukínu-2.0008 Predložený vynález poskytuje antagonistu IL-2 receptora, ktorým je protilátka, ktorá špeciticky viaže p 55 lL-2 receptora, na použitie pri spôsobe liečenia subjektu s roztrúsenou sklerózou, kde tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej protilátky subjektu, pričom je táto protilátka podávané v neprítomnosti súčasného podávania inlerferónu-beta, čím sú symptómy alebo príznaky roztrúsenej sklerózy zmierňované a subjekt je liečený.0009 Opisuje sa tu teda podávanie subjektu, ako je napriklad človek, terapeuticky účinného množstva antagonistu IL-2 receptora (IL-2 R) v neprítomnosti liečby ínterferónom-beta, a tým zmiemeniu symptómov alebo príznakov roztrúsenej sklerózy a liečenia subjektu. V jednom príklade subjekt nereagoval na predchádzajúcu liečbu ínterferónom-beta. V ďalšom príklade je antagonistom IL-2 R monoklonálna protilátka, ako je napríklad chimérická, humanizovaná alebo ľudská protilátka, ktorá sa špecificky viaže na o alebo p 55 (Tac) reťazec lL-2 receptora.0010 Monoklonálnu protilátku možno podávať aspoň raz za dva týždne po dobu najmenej dvoch mesiacov. Subjekt nie je počas podávania monoklonálnej protilátky Iiečený ínterferónom-B. V ďalšom konkrétnom neobmedzujúcom príklade subjekt predtým nereagoval na liečbu ínterferónom-B.0011 V konkrétnych príkladoch je antagonistom IL-2 R protilátka, ako je napríklad monoklonálna protilátka,napriklad anti-p 55 protilátka, akoje napríklad daklizumab.0012 Vyššie uvedené a ďalšie znaky a výhody budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu niekolkych uskutočnení, ktorý odkazuje k priloženým obrázkom.STRUČNÝ OPIS OBRÁZKOV 0013Obr. 1 je graf množstva nových, celkových a supercelkových T 2 LL Iézií u subjektu Iiečeného pomocou Zenapa×u® samotného v priebehu času. Subjekt nereagoval na predchádzajúcu kombinovanú terapiu Zenapa×om® a ínterferónom (lFN) beta, ako je uvedené v oblastí napravo od súvislej zvislej čiary. zahájenie monoterapie Zenapa×om® (v neprítomnosti liečby ínterferónom-beta) je vyznačené šípkou. Po zahájení monoterapie Zenapa×om® neboli zistené žiadne nové Iézie.Obr. 2 je graf množstva nových, celkových a supercelkových T 2 LL Iézií u druhého subjektu Iiečeného pomocou Zenapa×u® samotného v priebehu času. Subjekt nereagoval na predchádzajúcu kombinovanú terapiu Zenapa×om® a ínterferónom (lFN) beta, ako je uvedené v oblasti napravo od prerušovanej zvislej čiary. zahájenie monoterapie Zenapa×om® (v neprítomnosti liečby ínterferónom-beta) je vyznačené šípkou. Po zahájení monoterapie Zenapa×om® neboli zistené žiadne nové Iézie.Obr. 3 je sada grafov znázorňujúcich zmeny v nových, celkových a supercelkových léziách zvyšujúcich kontrast, podľa meraní magnetickej rezonancie (MRI) u pacientov liečených kombináciou daklizumabu a interferónu-beta, kde je vidieť rozdiel medzi 3 mesačným východiskovým obdobím liečby iba ínterferónom-beta a po kombinovanej terapii u ôsmich subjektov.Obr. 4 A a 4 B sú grafy znázorňujúce zmeny v neurologickom výkone merané výkonom na Rozširenej stupnicí miery postihnutia - Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Obr. 4 A) a Scrippsovej stupnicí neurologíckého hodnotenia - Scripps Neurological Rating Scale (NRS) (Obr. 4 B) medzi východiskovým obdobím a po kombinovanej terapii u rovnakých subjektov ako na Obr. 3.Obr. 5 A a SB sú grafy znázorňujúce zmeny v neurologickom výkone merané výkonom na lndexe chôdze (Obr. 5 A) a na Časovanej 20 m chôdzi (Obr. SB) medzi východiskovým obdobím a po kombinovanej terapii u rovnakých subjektov ako na Obr. 3.Obr. GA a GB sú grafy znázorňujúce zmeny v neurologickom výkone merané deväťkollkovým testom pre dominantné (Obr. 6 A) a nedominantné (Obr. 6 b) ruky, v uvedenom poradí, medzi východiskovým obdobím a po kombinovanej terapii u rovnakých subjektov ako na Obr. 1.Obr. 7 je sada grafov znázorňujúcich zmeny v percentuálnom podiele CD 4 lCD 25 buniek a CD 8/CD 25 buniek, ktoré exprimujú Tac epitop, medzi východiskovým obdobím a po kombinovanej terapii u siedmich subjektov z Obr. 3.Obr. BA a 8 B sú grafy znázorňujúce zmeny v množstve mitóz CD 4 T buniek na sto buniek (Obr. 8 A) a mitóz CD 8 T buniek na sto buniek (Obr. BB) medzi východiskovým obdobím a po kombinovanej terapii u rovnakých subjektov ako na Obr. 3.Obr. 9 je graf znázorňujúci zmeny v množstve CD 4 T buniek, ktoré na svojom povrchu exprimujú antígén 4 spojený s cytotoxickými T lymfocytmi (CTLA-4), merané triedením fluorescenčne aktivovaných buniek z krvných vzoriek medzi východiskovým obdobím a po kombinovanej terapii u rovnakých subjektov ako na Obr. 3.PODROBNÝ OPIS WNÁLEZU l. Skratky 0014CDR oblasť určujúca komplementarituCBC kompletný krvný súčetCNP cyklická nukleotidová 3-fosfodiesteráza EDSS Rozšírená stupnica miery postihnutia FR ràmcová oblasťHIV vírus ľudskej imunodeñciencieKLH hemokyanin z Megathura crenullata LPS IipopolysacharidMBP myelínový bázický proteinMOG myelínový/oligodendrocytový glykoprotein MRI magnetická rezonanciaPBMC mononukleáme bunky perifémej krvi PLP myelínový proteolipidový proteínSRS Scrippsova stupnica neurologického hodnotenia TGF transforrnujúci rastový faktorTNF tumor nekrotizujúci faktor0015 Pokial nie je uvedené inak, technické terminy sú používané v súlade s bežným použitím. Definície bežných termínov v molekulárnej biológii možno nájsť vprácach Benjamin Lewin, Genes V, vyd. Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9) Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology,vyd. Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9) a Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology a Comprehensive Desk Reference, vyd. VCH Publishers, Inc, 1995 (ISBN 1-56081-569-8). Definície a ďalšie informácie známe odbomikom vdanom odbore imunológie možno nájsť napriklad v práci Fundamental Immunology, W.E. Paul, ed., štvrté vydanie, Lippincott-Raven Publishers, 1999.0016 Na uľahčenie prehľadu rôznych uskutočnení tohto vynálezu tu uvádzame nasledujúce vysvetlenia špecifických termínovNežiaduce účinky Akékoľvek nežiaduce príznaky, vrátane klinických prejavov abnormálnych laboratórnych výsledkov, alebo lekárskej diagnózy zaznamenanej zdravotníckym personálom. alebo príznaky hlásené subjektom, ktoré sa zhoršili. Nežiaduce účinky zahŕňajú okrem iného život ohrozujúce javy, ktoré predlžujú hospitalizáciu, alebo javy, ktorých dôsledkom je lekársky alebo chirurgický zákrok,aby sa zabránilo nežiaducemu výsledku.Antagonista IL-2 receptora (IL-ZR) Látka, ktorá sa špecificky viaže na IL-2 R alebo jeho zložku a inhibuje biologickú funkciu IL-2 receptora alebo jeho zložky. Príklady funkcií, ktoré môžu byť inhibované,sú väzba IL-2 na IL-2 R, intracelulámy prenos signálu z väzby IL-2 a proliferácie a/alebo aktivácie lymfocytov, napríklad T buniek, ako reakcie na IL-2. V jednom uskutočnení antagonistu IL-ZR na použitie v spôsobe opísanom v tomto texte inhibujú aspoň jednu z týchto funkcií. Alternatívne, lL-2 R antagonista na použitie v spôsobe opísanom v tomto texte môže inhibovat viac ako jednu alebo všetky tieto funkcie.0017 V jednom príklade je antagonístom IL-2 receptora protilátka, ktorá špecificky viaže Tac (p 55), ako je napríklad Zenapax® (viď nižšie). Ďalšie anti-p 55 látky zahŕňajú chimérické protilátky basiliximab (Simulect®),BT 563 (viď Baan et al. Transplant. Proc. 332224-2246, 2001) a 7 G 8. Uvádza sa, že basiliximab je prospešný v prevencii odmietnutia štepu (Kahan et al., Transplantation 67276-84,1999) a liečenia psoriázy (Owen a Harrison, Clin. Dermatol Exp. 251195-7, 2000). Príkladom ľudskej anti-p 55 protilátky na použitie v spôsoboch podľa tohto vynálezu je HuMax-TAC, vyvinutý spoločnosťou Genmab. V ďalšom príklade je antagonístom IL-2 receptoru protilátka, ktorá špecificky viaže p 75 alebo 5 podjednotku lL-2 R.0018 V odbore sú známe aj ďalšie protilátky, ktoré špecificky viažu IL-2 receptor. Napríklad viď US patent č. 5011684 US patent č. 5152, 980 US patent č. 5336489 US patent č. 5510105 US patent č. 5571507 US patent č. 5587162 US patent č. 5607675 US patent č. 5674494 a US patent č. 5916559. Mik-j 31 protilátka je antagonisla, ktorý špecificky viaže beta reťazec ľudského lL-2 R.-4 0019 V ďalšom príklade je antagonistom IL-2 receptora peptidový antagonista, ktorý nie je protilátkou. Sú tiež známe peptidové antagonisty IL-2 receptora, vrátane antagonistov Tac (p 55) a p 75 (IL-ZRB). Napríklad peptidové antagonisty p 55 a p 75 sú opísaní v US patente č. 5635597. Tieto peptidy sú tiež použité v spôsoboch opísaných v tomto texte.0020 V ďalšom príklade je antagonistom IL-2 receptora chemická zlúčenina alebo malá molekula, ktorá sa špecificky viaže na lL-2 receptor a ínhibuje biologickú funkciu receptora.0021 Protilátkový fragment (fragment so špecifickou väzbou antigénu) Boli definované rôzne fragmenty protilátok, vrátane Fab, (Fab)2, Fv a jednoreťazcového Fv (scFv). Tieto protilátkové fragmenty sú deñnované nasledujúcim spôsobom (1) Fab, fragment, ktorý obsahuje monovalentný antigén-viažuci fragment molekuly protilátky vytvorený štiepenim celej protilátky enzýmom papalnom za vzniku intaktného ľahkého reťazca a časti jedného ťažkého reťazca alebo ekvivalentne pomocou genetického inžinierstva (2) Fab, fragment molekuly protilátky, získanej spracovaním celej protilátky pepsinom, s následnou redukciou, čím sa získa intaktný ľahký reťazec a časť ťažkého reťazca na jednu molekulu protilátky sú získané dva fragmenty Fab (3)(Fab)2, fragment protilátky zlskaný spracovanlm celej protilátky enzýmom pepsinom bez následnej redukcie alebo ekvivalentne pomocou genetického inžinierstva (4) F(ab)2, dímér dvoch Fab fragmentov držaný dokopy disulfidovými väzbami (5) Fv, geneticky upravený fragment obsahujúci variabilnú oblasť ľahkého reťazca a variabilnú oblasť ťažkého reťazca, exprimované ako dva reťazce a (6) jednoreťazcová protilátka (SCA),geneticky upravená molekula obsahujúca variabilnú oblasť ľahkého reťazca a variabilnú oblasť ťažkého reťazca, spojené vhodným polypeptidovým Iinkerom ako geneticky fúzovaná jednoreťazcová molekula. Spôsoby výroby týchto fragmentov sú v odbore bežné.0022 Autoimunitné ochorenie ochorenie, pri ktorom imunitný systém vytvára imunitnú odpoveď (napr. B bunková alebo T bunková odpoveď) proti endogénnemu antigénu, s následným poranením tkanív.0024 Interferón-beta 1 a je glykoproteln s 166 aminokyselinami s predpokladanou molekulovou hmotnosťou približne 22.500 daltonov. Interferón-beta 1 a známy ako Avonex® sa vyrába technológiou rekombinácie DNA využitím cicavčích buniek (buniek vaječnikov čínskeho škrečka), do ktorých bol zavedený gén pre ľudský interferón-beta. Aminokyselinová sekvencia Avonexu® je rovnaká ako u prirodzeného ľudského interferônubeta. Interferónom indukované génové produkty a markery vrátane 2, 5-oligoadenylát syntetázy, rsmikroglobullnu a neopterínu boli merané v sére a bunkových frakciách krvi odobratých od pacientov liečených prípravkom Avonex®. Avonex® bol schválený v roku 1996 a je uvádzaný na trh spoločnosťou Biogen, Inc. Bolo preukázané, že Avonex® znižuje množstvo gadolíniom (Gd) zvýšených Iézil u subjektov, ktorým bol podávaný liek po dobu dvoch rokov až o 13 a u približne 22 subjektov zlepšuje skóre na Rozširenej stupnici miery postihnutia (EDSS).0025 Ďalší interferón-beta ta bol schválený v roku 2002 a je známy ako Rebif®, predávaný spoločnosťou Serono, lnc. Interferón-beta 1 a známy ako Rebif® bol nedávno schválený na liečbu relapsujúco-remitujúcej SM. Primárny rozdiel medzi Avonexom® a Rebifom® je v schválenom spôsobe podania - intramuskuláma injekcia pre prvý uvedený prípravok a podkožná injekcia pre druhý. Podľa práce Samkofľ, Hosp. Phys., str. 217 (2002) môže Rebif® u pacientov uživajúcich tento liek znížiť podiel relapsov o 33 .0026 Interferón-beta 1 b je vysoko čistený proteín, ktorý ma 165 aminokyselín a približnú molekulovú hmotnosť 18.500 daltonov. Interferón-beta 1 b známy ako Betaseron® bol schválený ako liek proti SM v roku 1993 a je uvádzaný na trh spoločnosťou Berlex Laboratories, Inc. Betaseron® sa vyrába bakteriálnou fermentáciou kmeňa Escherichia coli, ktorý nesie genetickým inžinierstvom vytvorený plazmid obsahujúci gén pre ľudský interferón-beta. Natlvny gén bol získaný z ľudských tibroblastov a bol upravený tak, že sa serin vymenil za cysteinový zvyšok v pozícii 17. Podľa práce Physícíans Desk Reference (1996) bolo preukázané,že Betaseron® znižuje podiel exacerbácie u subjektov užívajúcich liek približne o 31 . Mechanizmy, ktorými interferón-beta 1 b uskutočňuje svoju aktivitu u roztrúsenej sklerózy, zatiaľ nie sú presne známe. Avšak je známe, že biologické reakcie moditikujúce vlastnosti interferónu-beta 1 b sú sprostredkované jeho interakciou so špeciñckými bunkovými receptormi. Väzba interferónu-beta 1 b na tieto receptory indukuje exprimáciu rady interferónom indukovaných génových produktov (napr. 2,5-oIigoadenyIát syntetáza, proteín kináza a indolamín 2,3-dioxygenáza), ktoré sú považované za mediátory biologického účinku interferónu-beta 1 b. 0027 Oblasť určujúce komplementarltu (CDR) CDR sú tri hypervariabilné oblasti v rámci každej z variabilne ľahkej (VL) a variabilne ťažkej (VH) oblasti molekuly protilátky tvoriacej antigén-viažuci povrch, ktorý je komplementámy s trojrozmernou štruktúrou naviazaného antigénu. Počnúc N-konoom ťažkého alebo ľahkého reťazca sú tieto oblasti určujúce komplementarltu označované ako CDR 1, CDR 2 a CDR 3, v tomto poradi. CDR sú zapojené do väzby antigén-protilátka a CDR 3 zahŕňa unikátnu oblasť špecifickú pre väzbu antigén-protilátka. Miesto väzby antigénu teda môže obsahovať šesť CDR, zahŕňajúcich oblasti CDR zV oblasti ťažkého aj ľahkého reťazca. Zmena jednej aminokyseliny v rámci oblasti CDR môže zrušiť atinitu protilátky pre špecifický antigén (viď Abbas et al., Cellular and Molecular lmmunology, 4. vyd. 143-5, 2000). Umiestnenia oblasti CDR boli presne definované napr. v práci Kabát et al., Sequences of Proteins of Immunologic interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1983.0028 Epitop Miesto na antigéne, rozpoznávané protilátkou podľa špeciñckosti aminokyselinovej sekvencie. Uvádza sa, že dve protilátky sa viažu na rovnaký epitop, pokiaľ každá z nich kompetitívne ínhibuje (blokuje) väzbu druhej protilátky na antigén, ako je merané v kompetitivnom väzbovom teste (viď napr. Junghans et al.,Cancer Res. 501495-1502, 1990). Altematívne, dve protilátky majú rovnaký epitop, ak väčšina aminokyselinových mutácií v antigéne, ktoré redukujú alebo eliminujú väzbu jednej protilátky, redukujú alebo eliminujú väzbu druhej. Uvádza sa, že dve protilátky majú prekrývajúce sa epitopy, pokiaľ každá čiastočne

MPK / Značky

MPK: A61K 39/00, A61K 35/30, A61K 39/395, C07K 16/28

Značky: spôsob, sklerózy, liečby, roztrúsenej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/33-e16811-sposob-liecby-roztrusenej-sklerozy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob liečby roztrúsenej sklerózy</a>

Podobne patenty