Použitie 4′-substituovaných nukleozidov na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie 4'-substituovaných nukleozidov všeobecného vzorca (I), kde B znamená 9-purinylový alebo 1-pyrimidinylový zvyšok, a ich farmaceuticky prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C (HCV). Výhodnými zlúčeninami na uvedené použitie sú hydrochlorid 4'-C-etinylcytidínu (1 : 1), 4'-C-etoxycytidín, 4'-C-acetylcytidín a 4'-C-azidocytidín.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia purínových a pyrimidínových nukleozidových derivátov a ich farrnaceuticky prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C (HCV). Opísané deriváty sú inhibítory subgenomickej replikácie RNA replíkónu vírusu hepatitídy C.Doteraj ší stav technikyVírus hepatitídy C je hlavnou príčinou chronického ochorenia pečene vo svete. Pacienti inñkovaní HCV sú ohrození vývojom cirhózy pečene a následne hepatocelulárneho karcínómu a preto je HCV hlavnou indikáciou pre transplantáciu pečene. V súčasnej dobe sú schválené len dve terapie pre liečbu infekcie HCV (R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35). Tieto terapie sú monoterapie interferonom-ot a neskoršie, kombinačné terapie nukleozidového analógu, ribavirínu (Virazol) s interferonom-ot.Rad liečiv, schválených pre liečbu vírusových infekcií, sú nukleozidy alebo analógy nukleozidov, pričom väčšina z týchto nukleozidových analógových liečiv inhibuje replikáciu vírusu, nasledovanú konverziou na zodpovedajúce trifosfáty, cez inhibíciu vírusovćho polymerázového enzýmu. Táto konverzia na trifosfát je zvyčajne sprostredkovaná bunkovými kinázami a tak sa priame hodnotenie nukleozidov ako ínhibítorov replikácie HCV len uskutočňuje pri použití skúšky založenej na bunke. Pre HCV dostupnosť skúšky vírusovej replíkácie založenej na skutočných bunkách alebo zvieracom modeli chýba.Vírus hepatitídy C patrí do rodiny Flaviridae. Ide o RNA vírus, RNA génom kódujúci veľký polyproteín,ktorý po spracovaní produkuje nevyhnutnú replíkačnú mašinéiiu, aby sa dosiahla syntéza progénovej RNA. Má sa za to, že väčšina neštruktúrnych proteínov kódovaných HCV RNA genómom je zahrnutá v replíkácii RNA. Lohmann a kol., Science, 1999, 285,110-113, opísali výstavbu bunkovej línie ľudského hepatomu(Huh 7), do ktorého boli zavedené subgenomické molekuly HCV RNA a ukázali na replikáciu s vysokou účinnosťou. Má sa za to, že mechanizmus replikácie RNA v týchto bunkových líniách je identický s replikáciou genómu RNA HCV plnej dĺžky pri ínfektovaných hepatocytoch. Subgenómne HCV c DNA klony, použité na izoláciu týchto bunkových línii, tvoria základ pre vývoj skúšky založenej na bunkách pre identifikáciu nukleozidových analogických inhibítorov replikácie HCV.Bolo preukázané, že zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú inhibítory replikácie subgenomíckého vírusu hepatitídy C v hepatóme bunkovej línie. Tieto zlúčeniny sú potenciálne účinné ako antivírusové liečivá pre liečbu infekcií HCV u ľudí, Predmetom vynálezu je použitie ď-substituovaných nukleozidov všeobecného vzorca (I)R je vodík alebo -P(O)(OH)-OH, kde n je l, 2 alebo 3R 1 je Cmzalkyl, Cgqalkenyl, Czqalkynyl, halogén(Cj)alkyl, (Cplzalkyl) karbonyl, (Cmgalkoxy) karbonyl,hydroxy (C 1.2)- alkyl, (C 2)alkoxy (C 1.1)alkyl. (Cmůalkoxy, kyano, azido, hydroxyiminometyl, (Cj 1 g)alkoxyiminometyl, halogén, (C 142) alkylkarbonylamino, (Clgalkylaminokarbonyl, azido (C 141) alkyl, aminometyl, alkylaminometyl, dil 12)alkyl)aminometyl alebo heterocyklyl, ktorým je pripadne substituovaný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický systém, ktorý obsahuje aspoň jeden heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry, pričom tento heterocyklický systém môže byť tiež kondenzovaný k prípadne substituovanemu nasýtenému, čiastočne nenasýtenému alebo aromatíckému monocyklickému karbocyklickému alebo héterocyklickćmu kruhu, a prípadné substituenty heterocyklylu sú zvolené z jednej alebo viac skupín vybraných z (C 34) cykloalylu, nitro, amino, (Cj.2)alkylamino, diC 1 j 2)all-(yl) amino, (Cplgalkylkarbonylu, C 37)cykloalkyD-karbonylu, (C 1 g)alkylu, (C 27)alkenylu, (CM) alkinylu, oxo (O) aleno aminosulfonyluR 3 a R 4 sú vodík, hydroxy, (Cjj 2)alkoxy, halogén alebo hydroxy (Cjjz)alkyl, s tým, že aspoň jedna zo skupín R 3 a R je vodík aleboR 3 a R 4 spolu tvoria CH 2 alebo NOH, aleboB znamená 9-purinylový zvyšok všeobecného vzorca (B 1)R 3 je vodík (C 2)alky hydroxy (Cjj 2)alkyl arylkarbonyl, kde aryl znamená prípadne substituovaný fenyl a naftyl, pričom prípadné substituenty arylu zahŕňajú jeden alebo viac skupín vybraných z (C 37)cykloalylu, nitro, amino, (C 142) alkylamíno, diC 2)alkyl) amino, (Cjj 2)alkylkarbony 1 u, C 3.7)cykloalkyl)karbonylu, halogénu, hydroxylu, (Cjjg)alkylu, halogćn (Cj)alkylu, (C 27)alkenylu, (C 27)alkinylu a aryloxyskupiny alebo Cjj 2)alkyl)karbony 1R 9 je vodík alebo (Cj.j 2)alkylB znamená l-pyrimidylový zvyšok všeobecného vzorca (B 2)J. 1 N l (B 2), kde Z je O alebo S R° je hydroxy, NHRs, NHoRí NHNRS, -NHC (o) OR° alebo SH R je vodík, (Cjj 2)alkyl hydroxy, hydroxy (Cjj 2)alkyl, (Cjj 2)alkoxy (Cjj)alkyl, halogén (Cjj 2)alky 1 alebo halogćn RS, R 9 a R 9 majú definovaný význam a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C (HCV).4-Substituovaným nukleozidom všeobecného vzorca (l) použitým podľa vynálezu je prednostne zlúčenína, v ktorej R je vodík R je Cjjzalkyl, Czqalkenyl, Cgąalkynyl, halogén (Cjj 2)alky 1, (Cbnalkyl) karbonyl, (Cjj 1)alkoxy, hydroxymetyl, kyano, azido, (Cbjgalkoxyiminometyl, (Cgalkylkarbonylamino, (Cjjgalkylaminometyl alebo diCj.j 2)alkyl)aminometyl R 2 je vodík, hydroxy, (Cj.j 2)alkoxy alebo halogén R 3 a R 4 sú vodík, hydroxy, (C 2)alkoxy, halogén alebo hydroxy (Cjj 2)alkyl, s tým, že aspoň jedna zo skupín R 3 a R 4 je vodík alebo R 3 a R 4 sú atómy fluóru aB znamená Q-purinylový zvyšok B 1 alebo l-pyrimidylový zvyšok B 2, ako sú definované. 4-Substítuovaným nukleozidom všeobecného vzorca (I) je najmä zlúčenina všeobecného vzorca (I-a)R 3 a R 4 sú vodík, hydroxy, (C 112)aIkoxy, halogén alebo hydroxy (C 142) alkyl, s tým, že aspoň jedna zo skupín R 3 a R 4 je vodík alebo R 3 a R 4 sú atómy fluóru aalebo jej farmaceuticky prijateľná soľ.Prednostnou zlúčeninou všeobecného vzorca (I-a) je hydroehlórid 4-C-etynylcytidínu (1 1) 4-C-etoxycytidín,4-C-acetylcytidín alebo ď-C-azidocytidín.Predmetom vynálezu je aj použitie farmaceutickej kompozície na podklade farmaceuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (l) alebo (I-a), alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C (HCV).V ďalšom opise je vynález niekedy objasňovaný V širšom kontexte ako zodpovedá rozsahu, ktorý je skutočne predmetom tohto vynálezu. Výslovne sa preto uvádza, že do rozsahu vynálezu spadajú len aspekty explicitne uvedené skôr, a iba tie sú tiež predmetom pripojených patentových nárokov. Nasledujúci opis má len ilustratívny význam.V zlúčeninách, kde R je fosfátová skupina -P(O)(OH)-Ol-l, n je výhodne I. Fosfátová skupina môže byť vo forme stabilizovaného monofosfátového preliečiva alebo inej farmaceuticky prijateľnej odštepujúcej sa skupiny, ktorá po podaní in vivo je schopná poskytovať zlúčeninu, kde R je monofosfát. Tieto pronukleotidy môžu zlepšovať vlastnosti, ako je aktivita, biologická dostupnosť alebo stabilita materského nukleotidu.Príklady substitučných skupín, ktoré môžu nahradiť jeden alebo viacej atómov vodíka vo fosfátovej časti sú opísanć v C. R. Wagner a kol., Medicinal Research Reviews, 2000, 20(6), 417 alebo v R. Jones a N. Bischofberger, Antíviral Research 1995, 27, l. Take pronukleotidy zahŕňajú alkyl a arylfosfodiestery, steroidné fosfodiestery, alkyl a arylfosfotriestery, cyklícké alkylfosfotriestery, cyklosaligenyl (CycloSal) fosfotriestery,S-acyl-2-tioetyl (SATE) deriváty, dítíoetyl (DTE) deriváty, pivaloyloxymetylfosfoestery, para-acyloxybenzylVynález tiež zahŕňa proliečivá alebo bioprekurzory materského nukleozidu, ktoré sa prevedú in vivo na zlúčeninu všeobecného vzorca (l), kde R je vodík alebo aspoň jedna zo skupín R 2, R 3 a R 4 je hydroxyskupína. Výhodné proliečivé deriváty zahrňujú karbocyklické estery, v ktorých je nekarbonylová časť esterovej skupiny vybraná z alkylovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad metyl, n-propyl, n-butyl alebo terc-butyl), alkoxyalkyl (napríklad metoxymetyl), arylakyl (napríklad benzyl), aryloxyalkyl (napríklad fenoxymetyl), aryl (napríklad (fenyl, prípadne substituovaný halogénom, C 14 alkylom alebo CMalkoxyskupinou alebo aminoskupinou) sulfonátove estery, ako je alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl (napríklad metansulfonyl) estery aminokyselín (napríklad L-valyl alebo L-izoleucyl) alebo ich farmaceuticky prijateľnésoli. Príprava sa uskutoční podľa metód známych V stave techniky, napríklad známych V knihách organickej chémie (napríklad J. March (1992), Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure,4. vydanie, ed. John Wiley Sons).Výraz alkyl, ako sa používa V tomto dokumente, znamená uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim l až 12 atómov uhlíka. Výhodne výraz alkyl znamená uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 7 atómov uhlíka. Najvýhodnejšie znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl alebo pentyl. Alkyl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný. Substituenty sú vybrané z jednej alebo viacerých cykloalylových skupín, nitroskupín,aminoskupín, alkylaminoskupín, dialkylaminoskupín, alkylkarbonylových a cykloalkylkarbonylových skupm.Výraz cykloalkyl, ako sa používa v tomto dokumente, znamená prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.Výraz alkoxyskupinď, ako sa používa V tomto dokumente, znamená prípadne substítuovanú alkyloxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde alkylovú časť má definovaný význam, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, n-propyloxyskupina, i-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina, i-butyloxyskupina, terc-butyloxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupína, vrátane ich ízomérov.Výraz alkoxyalkyl, ako sa používa V tomto dokumente, znamená alkoxyskupinu, ako je definovaná,ktorá je viazaná k alkylovej skupine definovanej skôr. Príklady sú metoxymetyl, metoxyetyl, metoxypropyl,etoxymetyl, etoxyetyl, etoxypropyl, propyloxypropyl, metoxybutyl, etoxybutyl, propyloxybutyl, butyloxybutyl, terc-butyloxybutyl, metoxypentyl, etoxypentyl, propyloxypentyl, vrátane ich ízomérov.Výraz alkenyl, ako sa používa V tomto dokumente, znamená nesubstituovanú alebo substituovanú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu od 2 do 7 atómov uhlíka, výhodne od 2 do 4 atómov uhlíka a obsahujúcu jednu alebo dve olefinové dvojné väzby, výhodne jednu olefínovú dvojnú väzbu. Príklady sú Vinyl, l-propenyl, Z-propenyl (allyl) alebo 2-butenyl (krotyl).Výraz alkynyl, ako sa používa v tomto dokumente, znamená nesubstituovanú alebo substituovanú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu od 2 do 7 atómov uhlíka, výhodne od 2 do 4 atómov uhlíka a obsahujúcu jednu alebo, kde to je možné, dve trojne väzby, výhodne jednu trojnú väzbu. Príklady sú etynyl, l-propynyl,Z-pro-pynyl, l-butynyl, 2-butynyl alebo 3-butynyl.Výraz hydroxyalkyl, ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definovaná, kde je l, 2, 3 alebo viacej atómov vodíka substituovaných hydroxyskupinou. Príklady sú hydroxymetyl, l-hydroxyetyl, 2-hydroxyetyl, l-hydroxypropyl, 2-hydroxypro-pyl,3-hydroxypropyl, hydroxyizopropyl, hydroxybutyl a podobne.Výraz halogénalkyl, ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definovaná, kde je l, 2, 3 alebo viacej atómov vodíka substituovaných halogénom. Príklady sú l-fluórnnetyl, l-chlórmetyl, l-brómmetyl, l-jódmetyl, trifluórmetyl, trichlórmetyl, tribrómmetyl, trijódmetyl, l-íluóretyl, l-chlóretyl, l-brómetyl, l-jódetyl, Z-fluóretyl, 2-chlóretyl, 2-brómetyl,2-jódetyl, 2,2-dichlóretyl, B-brómpropyl alebo 2,2,2-triŕluóretyl a podobne.Výraz alkyltioskupina, ako sa používa v tomto dokumente, znamená skupinu (alkyl)S- s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde alkylová časť má význam definovaný skôr. Príklady sú metyltioskupina, etyltioskupina, n-propyltioskupina, i-propyltioskupina, n-butyltioskupina alebo terc-butyltioskupina.Výraz aryl, ako sa používa v tomto dokumente, znamená pripadne substituovaný fenyl a nafty (napríklad l-naftyl, Z-naftyl alebo 3-naftyl). Vhodné substituenty pre arylovú skupinu môžu byť vybrané zo skupín uvedených skôr pre alkyl a ďalej môžu byť halogén, hydroxyskupina a prípadne substituovaný alkyl, halogénalkyl, alkynyl a aryloxyskupina.Výraz heterocyklyl, ako sa používa V tomto dokumente, znamená prípadne substituovaný nasýtený,čiastočne nenasýtený alebo aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický systém,ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť tiež kondenzovaný k prípadne substituovanému nasýtenému, čiastočne nenasýtenému alebo aromatickému monocyklickému karbocyklickćmu alebo heterocyklickému kruhu.Príklady vhodných heterocyklov sú oxazolyl, izoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, l,3-dioxolanyl, dihydropyranyl, 2-tienyl, 3-tíenyl, pyrazinyl, izotiazolyl, dihydrooxazolyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, l-pyrrolidinyl, 2 ~pyrrolidinyl, 3- pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, (N-oxith-pyridinyl, l-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, triazolyl, napríklad l,2,3-triazolyl alebo l,2,4-triazolyl, 1-pyrazolyl, 2-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, piperidinyl, morfolinyl (napríklad 4-morfolinyl), tiomorfolinyl (napríklad 4-tiomorfolinyl), tiazolyl, pyridinyl, dihydrotiazolyl, imidazolidinyl,pyrazolínyl, piperazínyl, l-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imídazolyl, tíadiazolyl napríklad 1,2,3-tiadiazolyl, 4

MPK / Značky

MPK: C07H 19/06, A61K 31/7068, A61P 31/14, A61K 31/708, C07H 19/16, A61K 31/7076, A61K 31/7072

Značky: vírusom, nukleozidov, použitie, hepatitidy, 4'-substituovaných, chorôb, liečenie, sprostredkovaných, liečivá, výrobu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/33-287875-pouzitie-4-substituovanych-nukleozidov-na-vyrobu-lieciva-na-liecenie-chorob-sprostredkovanych-virusom-hepatitidy-c.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie 4&#8242;-substituovaných nukleozidov na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných vírusom hepatitídy C</a>

Podobne patenty