Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa použitie rádiofarmaceutík všeobecného vzorca (I) na diagnostikovanie Alzheimerovej choroby. Ďalej sú opisované predovšetkým farmaceutiká, ktoré sú schopné prekonávať hematoencefalickú bariéru a viazať CCR1 receptor prítomný v mozgových tkanivách pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález opisuje nové rádiofarmaceutiká užitočné pri diagnostikovaní Alzheimerovej choroby.Alzheimerova choroba je vážne neurodegeneratívne ochorenie a v súčasnosti ním trpí asi 4 milióny Američanov. S tým ako dochádza k starnutiu populácie, toto číslo by mohlo dosiahnuť v polovici budúceho storočia 14 rniliónov, ak sa nenájde žiadna prevencia alebo liek. V súčasnosti neexistuje žiadny citlivý a špecifický premortálny test na včasnú diagnózu tejto choroby. Alzheimerova choroba sa v súčasnosti diagnostikuje na základe klinických pozorovaní poklesu rozpoznávacích schopností spojených so systematickou elimináciou ďalších možných príčin týchto symptómov. Potvrdenie klinickej diagnózy pravdepodobnej Alzheimerovej choroby sa môže uskutočniť posmrtným preskúmaním mozgu. Alzheimerova choroba je charakterizovaná objavením sa dvoch rôznych abnormálnych proteinových depozitov v oblasti mozgu zodpovednej za učenie a pamät (t. j. cerebrálny cortex a hipokamp). Tieto depozity sú extracelulámyrni amyloidnýrni plakmi,ktoré sú charakteristické pre Alzheimerovu chorobu, a intraeelulámyrni neuroñbrilámymi spletencamí(NFT), ktoré sa dajú nájsť aj pri ďalších neurodegeneratívnych ochoreniach. Amyloidné peptidy majú typicky dĺžku buď 40, alebo 42 aminokyselín (AB 14 ° alebo AB 142) a vznikajú pri abnormálnorn pôsobení veľkého membránového proteínu s neznámou funkciou, tzv. amyloidného prekurzorového proteínu (APP). Oligomćme agregáty týchto peptidov sú údajne toxické, čo prípadne vedie k synaptickej degenerácii a strate neurónov. Množstvo amyloidných depozitov zhruba zodpovedá závažnosti syniptómov V čase smrti.V minulosti sa uskutočnilo niekoľko pokusov o vývoj rádiofarmaceutik, ktoré by sa mohli použiť ako diagnostické činidlá na premortálnu diagnózu Alzheimerovej choroby.Bornebroeck et al. ukázali, že mI-značený amyloidný P komponent amyloidného asociovaného proteínového séra (SAP) sa akumuluje pri nízkych koncentráciách v cerebrálnom cortexe, pravdepodobne V cievnych stenách pacientov s cerebrálnou amyloidózou (Bornebroeck, M., et al., Nucl. Med. Commun., 17, 929-933Saito et al. predpokladajú vektorom sprostredkovaný prenos ml-značeného AB cez hematoencefalickú bariéru. Je známe, že jódovaný ABMO viaže AB amyloidný plak v tkanivových rezoch (Saito, Y., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 10227-10231 (1995.U.S. patent č. 5 231 000 opisuje protilátky so špecifitou k A 4 amyloidnému polypeptidu nájdenému v mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou. Spôsob prenosu týchto protilátok cez hematoencefalickú bariéru však nebol opísaný.Zhen et al. opísali modifikácie farbiva viažuceho amyloíd známeho ako kong 0 červeňTM a komplexy týchto modifikovaných molekúl s technécíom a réniom. Komplexy s rádioaktívnymi iónrni sú údajne potencíálnymi činidlami na zobrazovanie Alzheimerovej choroby (Zhen et al., J. Med. Chem., 42, 2805-2815(1999. Schopnosť komplexov prechádzať cez hematoencefalickú bariéru je však obmedzená.Skupina na univerzite v Pennsylvánii v USA (Skovronsky, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 97, 7609-7614 (2000 vyvinula tluorescenčne značený derivát kongo červenem, ktorý je v mozgu priepustný a ktorý sa nešpeciñcky viaže na amyloidný materiál (t. j. peptidy v B štruktúre skladaného listu). Táto zlúčenina by vyžadovala rádioizotopové značenie a potom by mala prejsť preklinickým testovaním na farrnakokinetiku a toxicitu pred klinickým testovaním.Klunk et al. opísali experiment s derivátom kongo červenom, chrysarnínom G (CG). Uvádzajú, že CG dobre viaže syntetický B-amyloid in vitro a prechádza cez hematoencefalickú bariéru v prípade normálnych myší (Klunk et al., Neurobíol. Aging, 15 (6), 691-698 (1994.Bergström et al. opisujú mI-značenú zlúčeninu ako potenciálny rádioligand na vizualizáciu M, a M 2 muskarínových acetylcholínových receptorov pri Alzheimerovej chorobe (Bergström et al., Eur. J. Nucl. Med., 26, 1482-1485 (1999.Nedávno sa zistílo, že niektore špeciñcke chemokínove receptory sú preregulované v mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou (Horuk, R. et al., J. Immunol, 158, 2882-2890 (1997), Xia et al., J. NeuroVirol., 5,32-41 (1999.Okrem toho sa nedávno zistílo, že chemokínový receptor CCR 1 je preregulovaný v mozgu pacientov s pokročilou Alzheimerovou chorobou a chýba v normálnych mozgoch (Halks-Miller et al, CCRI Immunoreactivity in Alzheimeťs Disease Brains, Society for Neuroscience Meeting Abstract, 787.6, Vol. 24,1998). Antagonisty CCR 1 receptora a ich využitie ako protizápalové činidlá sa opisujú v PCT patentovej prihláške WO 98/56771.Žiadny z uvedených dokumentov neviedol ku klinickému výskumu zobrazovacieho činidla pre rané štádiá Alzheimerovej choroby. Existuje teda stále potreba diagnostického činidlá, ktoré by sa mohlo použiť na vierohodnú a včasnú diagnózu Alzheimerovej choroby.Vynález sa zaoberá rádiofamiaceutikami, ktoré sa viažu na CCR 1 receptor a sú schopné prechádzať cez hematoencefalickú bariéru a sú teda užitočné pri diagnostikovani Alzheimerovej choroby. V jednom aspekte sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)X 1 a X 2 sú každý nezávisle atóm halogénuR a R 2 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina, aR 3 je atóm vodíka aminoskupina, monoalkylaminoskupina, díalkylaminoskupina, monoaralkylamínoskupina,alkylkarbonylaminoskupina, alkenylkarbonylanlinoskupina, halogénalkylkarbonylaminoskupína, arylkarbonylaminoskupina, alkoxyalkylkarbonylaminoskupina, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoskupina, glycínamidoskupina, monoalkylglycinanridoskupina, arylkarbonylglycinarnidoskupina, aminokarbonylglycinamidoskupina, (aminokarbonyl)(alkyhglycínamidoskupina, (alkoxyalkylkarbonyDglycínamidoskupina, ureidoskupina, monoalkylureidoskupina, monoarylureidoskupina, monoaralkylureidoskupina alebo alaninamidosku inaa kdje buď jeden z X 1 alebo X 2 je vybraný zo skupiny ml, ml, ml, ml, Br, Br, Br a WF, alebo kde jeden z atómov uhlíka V zlúčenine je HCalebo ich farmaceutický prijateľnej soli.V ďalšom aspekte sa vynález zaoberá zlúčeninami všeobecného vzorca (II)X 1 a X 2 sú každý nezávisle atóm halogénu, R a R 2 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina, R 4 je atóm vodíka, aRĺgszahŕňa chelátor schopný viazať atóm rádioaktivneho kovu vybraného zo skupiny obsahujúcej ° 9 Tc, mRe a Re, alebo ako komplex s ggmTc, Re a mRe, alebo ich farmaceutický prijateľnými soľamí.V ďalšom aspekte sa vynález týka spôsobu diagnostikovania Alzheimerovej choroby v prípade ľudi, vyznačujúceho sa tým, že sa potrebným ľuďom podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (II) podľa uvedeného opisu, a meria sa rádioaktivita vzniknutá po podávaní zlúčeniny ľuďom buď pomocou gama kamery, alebo pozitrónovou emisnou tomograñou (PET).V ďalšom aspekte sa vynález zaoberá spôsobom použitia zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu rádiofarmaceutík na diagnózu Alzheimerovej choroby V pripade ľudí.V ďalšom aspekte sa vynález týka spôsobu prípravy zlúčením podľa tohto vynálezu.V opise a patentových nárokoch majú nasledovné termíny uvedený význam, ak sa neuvádza inakAlkylová skupina označuje rovný alebo rozvetvený reťazec monovalentného alebo divalentného zvyšku obsahujúci výlučne atómy uhlíka a atómy vodíka, ktorý neobsahuje žiadne nenasýtenie a ktorý má od jedného do ôsmich atómov uhlíka, napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, l-metyletylová skupina (izopropylová skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina, 1,1-dimetyletylová skupina (terc-butylová skupina), n-heptylová skupina a podobne.Alkylkarbonylaminoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-R, kde R je alkylová skupina, ktorá už bola definovaná, napríklad acetylaminoskupina, etylkarbonylaminoskupina, n-propylkarbonylaminoskupina a podobne.Alkenylová skupina označuje monovalentný alebo dívalentný zvyšok s rovným alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci výlučne atómy uhlíka a arómy vodíka, ktorý obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu a ktorý má od dvoch do ôsmich atómov uhlíka, napríklad etenylová skupina, prop-l-enylová skupina, but-l-enylová skupina, pent-l-enylová skupina, penta-lA-dienylová skupina a podobne.Alkenylkarbonylaminoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-R°, kde R° je alkenylová skupina, ktorá už bola definovaná, napríklad etenylkarbonylaminoskupina, prop-2-enylkarbonylaminoskupina, but-2-enylkarbonylaminoskupina a podobne.Alkoxyskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -ORB, kde R je alkylová skupina, ktorá už bola defmovaná, napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, l-metyletoxyskupina (izopropoxyskupina), n-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, Ll-dimetyletoxyskupina (terc-butoxyskupina) a podobne.Alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(0)-R-C(O)OR, kde každý R je nezávisle alkylová skupina, ktorá už bola definovaná, napríklad etoxykarbonylmetylkarbonylaminoskupina, metoxykarbonylmetylkarbonylaminoskupina, (2-etoxykarbonyletyl)karbonylarninoskupina, (Z-metoxykarbonyletyhkarbonylaminoskupina a podobne.(Alkoxyalkylkarbonybglycínamidoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-CH 2-N(H)-C(O)-R°-OR°, kde každý R je nezávisle alkylová skupina, ktorá už bola defmovaná, napríklad (metoxyacety 1)g 1 ycínarr 1 ídoskupina, (etoxyacetyDglycínamidoskupina a podobne.Aminoskupina označuje zvyšok -NH.Aminokarbonylglycinamidoskupina označuje zvyšok vzorca -N(H)-C(O)-CH 2-N(H)-C(O)-NH 2.(Aminokarbonyl)(alkyl)glycínamidoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-CH 2-N(R)-C(O)-NH 2, kde R je alkylová skupina, ktorá už bola definovaná.Arylová skupina označuje fenylovú alebo naftylovú skupinu. Ak sa v špecifikácii neuvádza inak, termín aryl alebo predpona ar- (ako napríklad ara 1 kyl) zahŕňa arylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu,alkoxyskupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu podľa už uvedenej definície.Arylkarbonylaminoskupinď označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-R°, kde Rh je arylová skupina, ktorá už bola definovaná, napríklad (4-metoxyfenyl)karbonylaminoskupina, (4-fluórfenyl)karbonylaminoskupina, (4-chlórfenyl)karbonylaminoskupina a podobne.Arylkarbonylglycínarnidoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-CH 2-N(H)-C(O)-Rb, kde R je arylová skupina, ktorá už bola definovaná, napríklad fenylkarbonylglycínamidoskupina, (4-fluór-3-trifluórmetylfenyDkarbonylglycínarnidoskupina, (4-fluórfenyl)karbonylglycínamidoskupina a podobne.Aralkylová skupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -RaRb, kde R je alkylová skupina, ktorá už bola definovaná, a R je arylová skupina, ktorá už bola definovaná, napríklad benzylová skupina a podobne.Alkoxyalkylkarbonylaminoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-R-O-R, kde R je alkylová skupina, ktorá už bola definovaná, napríklad metoxymetylkarbonylaminoskupína, etoxymetylkarbonylaminoskupina, metoxyetylkarbonylaminoskupina a podobne.Alanínamidoskupina označuje zvyšok vzorca -N(H)-C(O)-C(CH 3)H-NH 2.Benzylová skupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -CHz-R , kde Rh je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu.Dialkylaminoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(R°)R, kde každý R je nezávisle alkylová skupina, ktorá už bola definovaná, napríklad dímetylaminoskupina, metyletylaminoskupina, dietylaminoskupina, dipropylaminoskupina, etylpropylaminoskupina a podobne.Glycínamidoskupina označuje zvyšok vzorca -N(H)-C(O)-CH 2-NH 2.Atóm halogénu označuje atóm brómu, atóm chlóru, atóm jódu alebo atóm fluóru.Halogénalkylová skupina označuje alkylový zvyšok podľa už uvedenej definície, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými atómarni halogénu podľa už uvedenej definície, napríklad trifluórmetylová skupina,difluórmetylová skupina, trichlórmetylová skupina, Z-trifluóretylová skupina, l-fluórmetyl-Z-fluóretylováHalogénalkylkarbonylaminoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-Rf, kde Rf je halogénalkylová skupina, ktorá už bola definovaná, napríklad tIifluórrnetylkarbonylaminoskupina, triiluórmetylkarbonylaminoskupina, Z-brómetylkarbonylaminoskupina a podobne.Monoalkylarninoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)R, kde R je alkylová skupina,ktorá už bola definovaná, napriklad metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina a podobne.Monoaralkylaminoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)Rd, kde R je aralkylová skupina, ktorá už bola definovaná, napriklad benzylaminoskupina, (3,4,5-trirnetoxybenzybaminoskupina, (4-chlórbenzyl)an 1 inoskupina a podobne.Monoalkylglycinamidoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-CH 2-N(H)R, kde R je alkylová skupina, ktorá už bola definovaná.Monoalkylureidoskupina označuje zvyšok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-N(H)Ra alebo zvyšok všeobecného vzorca -N(R°)-C(O)-NH 2, kde R je alkylová skupina, ktorá už bola definovaná.Monoarylureidoskupína označuje zv šok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-N(H)Rb alebo zvyšok všeobecného vzorca -N(Rb)-C(O)-NH 2, kde R je arylová skupina, ktorá už bola definovaná.Monoaralkylureidoskupina označuje zv šok všeobecného vzorca -N(H)-C(O)-N(H)Rd alebo zvyšok všeobecného vzorca -N(R°)-C(O)-NH 2, kde R je aralkylová skupina, ktorá už bola definovaná.Pripadný alebo prípadne znamená, že následne opisaná udalosť alebo okolnosti môžu alebo nemusia nastať, a že opis zahŕňa prípady, kde uvedená udalosť alebo okolnosti nastali, ako aj prípady, kde nenastali. Napríklad pripadne substituovaná arylová skupina znamená, že arylová skupina môže alebo nemusí byť substituovaná a že opis zahŕňa tak substituované arylové skupiny, ako aj skupiny, ktoré nemajú žiadnu substitúciu.Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú tak kyslé, ako aj bázické adičné soli.Farrnaceuticky prijateľné adičné soli kyseliny zahŕňajú také soli, ktoré zachovávajú biologickú účinnosť a vlastnosti voľnej bázy, ktoré nie sú biologicky alebo inak nežiaduce, a ktoré vznikajú s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne, a s organickými kyselínami, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pyrohroznová, kyselina maleinová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina fiimarová, kyselina vimia, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobne. Obzvlášť preferované soli zlúčenín podľa tohto vynálezu sú monochloridové a díchloridové soli.Farmaceutický prijateľné bázické adičné soli zahŕňajú také soli, ktoré zachovávajú biologickú účinnosť a vlastnosti voľnej kyseliny, ktoré nie sú biologicky alebo inak nežiaduce. Tieto soli vznikajú pridavkom anorganickej bázy alebo organickej bázy k voľnej kyseline. Soli odvodené od anorganických báz zahŕňajú (výpočet však nie je úplný) sodné, draselné, little, amónne, vápenaté, horečnaté, zinočnaté, hlinité soli a podobne. Preferované anorganické soli sú amónne, sodné, draselné, vápenaté a horečnaté soli. Soli odvodené od organických báz zahŕňajú (výpočet však nie je úplný) soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov,substituovaných amínov vrátane prirodne sa vyskytujúcich arnínov, cyklických arnínov a bázických iónovo výmenných živic, ako je izopropylamín, trimetylarnín, dietylamin, trietylarnín, tripropylamin, etanolamín,Z-dimetylaminoetanol, Z-dietylaminoetanol, trimetarnín, dicyklohexylamín, lyzín, arginín, histidin, kofein,prokaín, hydrabamín, cholín, betaín, etyléndiamín, glukózamín, metylglukamín, teobrornin, puríny, piperazín, piperidín, N-etylpiperidín, polyamínové živice a podobne. Obzvlášť preferované organické bázy sú izopropylamín, dietylarnin, etanolarnín, trimetylamin, dicyklohexylarriín, cholin a kofeín.Ureidoskupina označuje zvyšok vzorca -N(H)-C(O)-NH 2.Je potrebné chápať, že v uvedených definíciách a príkladoch zvyškov obsahujúcich substituovanú alkylovú skupinu môže byť substitúcia prítomná na ľubovoľnom atóme uhlíka alkylovej skupiny.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu obsahovať v štruktúrach asymetrický atóm uhlíka. Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli teda môžu existovať ako jednotlivé enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a zmesi enantiomćrov a diastereoizomérov. Všetky tieto jednotlivé enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich zmesi spadajú do rámca tohto vynálezu. Absolútna konfigurácia konkrétnych atómov uhlíka v zlúčenine, ak je známa, sa označuje pomocou zodpovedajúcich deskriptorov R alebo S.Funkcia a podávanie Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú antagonistami chemokínového receptora známeho ako CCRl a majú schopnosť prechádzať cez hematoencefalickú bariéru. Zlúčeniny sú teda vhodné ako in vivo diagnostické činidlá na zobrazovanie Alzheimerovej choroby. Detekcia rádioaktivity sa uskutočňuje pomocou V odbore dobre známych postupov, bud použitím gama kamery, alebo pomocou pozitrónovej ernisnej tomograŕie (PET). Výhodne sa voľné bázy alebo farmaceutický prijateľné soli, napríklad monochloridové alebo díchloridové soli, zlúčenín podľa tohto vynálezu, používajú v galenickom prípravku ako diagnostické činidlo. Galenic

MPK / Značky

MPK: A61K 51/00, A61P 25/00, C07B 59/00, C07D 295/00

Značky: alzheimerovej, diagnostikovanie, rádiofarmaceutiká, choroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/33-287495-radiofarmaceutika-na-diagnostikovanie-alzheimerovej-choroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Rádiofarmaceutiká na diagnostikovanie Alzheimerovej choroby</a>

Podobne patenty