Pyrolopyrimidínové zlúčeniny ako inhibítory CDK4/6

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka nových pyrolopyrimidínových zlúčenin a ich farmaceutických kompozícii, konkrétne pyrolopyrimidínových zlúčenín a ich farmaceutických kompozícii,ktoré sú inhibítory CDK 4/6. Vynález sa tiež týka týchto zlúčenín a kompozícii na použitie Vliečbe hyperproliferatívnych chorôb ako je rakovina. DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY0002 Progresia bunkového cyklu u cicavcov je pevne riadený proces, v ktorom sú prechody cez rôzne fázy vykonávané veľmi usporiadaným spôsobom a sú chránené viac kontrolnými bodmi. Retinoblastómový proteín (pRb) je proteínový kontrolný bod na prenos fázy G 1 do fázy S. pRb asociuje s rodinou transkripčných faktorov E 2 F, aby sa zabránilo ich aktivite v neprítomnosti vhodných rastových stimulov (viď Ortega et al., Biochímica et Biophysíca Acta-Reviews on Cancer 2002 1602 (1) 73-87 Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006,24 (11).° 1770-1 783). Po stimulácii mitogénu, začnú kľudové bunky vstupovať do S fázy novo syntetizovanýmí D-cyklínmi, ktoré sú aktivátory cyklín-dependentných kináz 4 a 6 (CDK 4/ 6). Akonáhle sú viazané cyklíny, CDK 4/6 deaktívujú proteín pRb cez fosforyláciu. Fosforylácia pRb uvoľňuje E 2 F na riadenie transkripcie génov požadovaných pre S fázu. Plná deaktivácia pRb vyžaduje fosforyláciu ako cyklínom D-CDK 4/6 tak cyklínom E-CDKZ. Bolo preukázané, že fosforylácia spôsobená CDK 4/6 na špecifických miestach pRb (Ser 780,Ser 795) je predpokladom na fosforyláciu cyklínu E-CDK 2. (viď Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology 1998,18 (2) 753-761) Vedľa D-cyklínov, aktivita CDK 4/6 je regulovaná pl 6, kódovaného génom INK 4 a, ktorý inhibuje aktivitu kinázy (viď Kamb et al.,Science 1994 264 (515 7)436-440). CIP/KIP proteíny, ktoré sú inhibítory cyklínu E-CDK 2,sa tiež viažu na komplex cyklín D-CDK 4/6, a toto vedie k ďalšej aktivácii CDKZ sekvestráciou cesty proteínov CIP/KIP mimo ich cieľ (viď Sherr et al., Genes Development 1999 13 (12)1501-1512) Preto je cyklín D-CDK 4/6 kľúčový enzýmový komplex, ktorý reguluje G 1 do S fázy.0003 Cesta D-cyc 1 ín-CDK 4/6-INK 4 a-pRb je všeobecne narušená pre prednostnú proliferáciu buniek v rakovine. Vo väčšine prípadov (~ 80), rakoviny udržujú funkčné pRb a využívajú rôzne mechanizmy na zvýšenie aktivity CDK 4/6 kinázy (viď Ortega et al., Bíochimica et Bíophysica Acta-Reviews on Cancer 2002 1602 (I) 73-87 Shapiro, Journal ofClinical Oncology 2006 24 (11)1 770-1 783 V lymfóme plášť ových buniek (MCL) je cyklín D 1 translokovaný do promótora (tl 114) čo má za následok konštitutívnu expresiu proteínu,vedúcu k aktivácii CDK 4/6 (víďAmin, et al., Archives of Patholog/ Laboratory Medicine 2003 127 (4)424-431 Oudat, et al., Modern Pathology 2001 14 (1 )1 75 A) Táto translokácia je pozorované u 90 prípadov MCL a je pokladaná za patogonomickú pre chorobu. D-cyklín je tiež translokovaný do 20 mnohopočetných myelómov (viď Bergsagel0004 Okrem translokácie, nadbytok D-cyklínu môže byť tiež zvýšený amplifikáciou alebo nadmemou expresiou a tieto príklady možno nájsť v dlaždicových bunkách rakoviny pažeráka, kde významná časť vykazuje amplifikáciu cyklínu D 1 (viď Jiang et al., Cancer Research 1992, 52 (10)2980-2983) a u rakoviny prsníka, kde je nadmerná expresia cyklínu Dl je Častá (viďAmold et al., Journal of Clinical Oncologv 2005). Aktivita CDK 4/6 kinázy môže tiež byť zvýšená amplifikácíou samotného génu CDK 4 a ko-ampliflkácie génov CDK 4 a MDM 2 sú pozorované takmer vo všetkých prípadoch dediferenciovaných liposarkómov(viď Sirvent, et al., American Journal of Surgical Pathology 2007 31(10) 1476-1489). Genetický inhibítor CDK 4/6 je tiež často inaktivovaný v rakovine na dosiahnutie aktivácie CDK 4/6 a príklady tohto zahŕňajú rakovinu nemalých pľúcnych buniek, melanóm a rakovinu pankreasu (Brambílla, et al., Journal of Pathology 1999 188 (4).351-360 Cowgill et al.,American Journal of Surgery 2003, 186 (3).279-286, Gazzeri, et al., Oncogene 1998 16(4)497-504 Kamb et al., Science 1994, 264 (5157)436-440 Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002, 1602 (1) 73-87).0005 Okrem týchto genetických chýb priamo súvisiacich s cestou D-cyklín-CDK 4/6 lNK 4 a-pRb, aktivita CDK 4/6 kináz môže tiež byť zvýšená onkogénnymi odchýlkamí mitogénnych ciest, ktoré zvyšujú expresiu D-cyklínu. Tieto prüdady tu zahŕňajú amplifikácie EGFR v rakovine nemalých pľúcnych buniek (NSCLC), aktiváciu mutácií K-Ras v rakovine pankreasu, mutácia V 60 OE B-Raf v melanóme a inaktiváciu PTEN v rakovine hrubého čreva(viď Dailey, et al., Cytokine Growth Factor Reviews 2005 16 (2)233-247 Engelman,Nature Reviews Cancer 2009 9 (8)550-562 Garcia-Echeverria, Purinergic Signalling 2009 5 (1 )1 1 7-125, Gray-Schopfer et al., Cancer and Metastesis Reviews 2005 24 (1 )165183, John, et al., Oncogene 2009 28.S 14-S 23, Sharma, et al., Nature Reviews Cancer 2007,7(3)169-181).0006 Zhmuté, veľký počet ľudských novotvarov dosahuje zvýšenú bunkovú proliferáciu zvýšením aktivity CDK 4/6 a inhibítor týchto kináz s malou molekulou môže poskytovať účinné spôsoby liečby týchto ochorení. Inhibítory CDK sú známe a bolo podaných viacero patentových prihlášok na takéto inhibítory (viď, napríklad, WO 2007/140222,WO 2009/085185). inhibítory ďalších kináz bunkového cyklu sú opísané vo W 02008/ 135232. Deriváty pyrolopyrimidínových zlúčenín, ako sú, tie, ktoré sú opísané v US 2009/0203688 alebo v Moriarty K.J. et al. V Bioorg Med Chem Lett, 16, 2006, 5778-5783 boli opísané na liečbu proliferatívnej choroby, ako je rakovina. Preto boli vykonané pokusy na prípravu zlúčenín, ktoré inhibujú aktivitu CDK 4/6 a viacero takýchto zlúčenín je opísaných v stave techniky. Avšak, vzhľadom k počtu patologických reakcií, ktoré sú sprostredkované CDK 4/6,stále zostáva pretrvávajúca potreba inhibítorov CDK 4/6, ktoré sa môžu použiť na liečbu0007 Vynález sa týka nových pyrolopyrimidínových zlúčenín vzorca (l)kde R 1, R, R 4, R 3- R, A a L sú ako je definované v tomto dokumente a solí, zahŕňajúce ich0008 Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú inhibítory CDK 4/6 a môžu byť užitočné pri liečbe chorôb a chorôb sprostredkovaných CDK 4/6, ako je rakovina, zahŕňajúce, lymfóm plášťových buniek, liposarkóm, rakovinu nemalých pľúcnych buniek, melanóm, rakovinu dlaždicových buniek pažeráka a rakovinu prsníka. Vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícii, obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu. Vynález sa ďalej týka zlúčeniny podľa vynálezu alebo farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu na použitiev spôsoboch inhibície CDK 4/6 a v liečbe chorôb spojených s ňou.0009 Vynález sa týka nových pyrolopyrimídínových zlúčenín vzorca (I)R je C 34 alkyl C 44 cykloalkyl prípadne substituovaný jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí C 14 alkyl a OH fenyl prípadne substituovaný jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí C 14 alkyl, C(CH 3)2 CN, a OH piperidínyl prípadne substituovaný jedným substitucntom vybraným zo súboru, ktorý tvorí cyklopropyl a Cl.6 alkyl tetrahydropyranyl prípadne substituovaný jedným substituentom vybraným zo súboru,ktorý tvorí a C 14 alkyl alebo bicyklo 2.2.1 heptanylAje CH alebo N R je vodík alebo C 14 alkyl L je väzba, C(O), alebo S(0)2

MPK / Značky

MPK: A61K 31/519, C07D 519/00, A61P 35/00, C07D 487/04, C07B 59/00

Značky: zlúčeniny, pyrolopyrimidínové, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/323-e19454-pyrolopyrimidinove-zluceniny-ako-inhibitory-cdk4-6.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrolopyrimidínové zlúčeniny ako inhibítory CDK4/6</a>

Podobne patenty